Сравнительный анализ клинического течения атаксии-телеангиэктазии у двух сибсов

Сотрудники «Казанского государственного медицинского университета» и «Детской республиканской больницы» Республики Татарстан, представили сравнительный анализ посвящённый клиническому случаю атаксии-телеангиэктазии у двух сибсов. Атаксия-телеангиэктазия относится к редким врожденным заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования и мультисистемными проявлениями. Наряду с прогрессирующей мозжечковой атаксией, глазодвигательными нарушениями, телеангиэктазиями склер, эндокринными расстройствами, отмечаются нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, которые лежат в основе клинических проявлений иммунодефицита.

Атаксия-телеангэктазия – редкий вариант первичного иммунодефицита, который характеризуется мозжечковой атаксией, телеангиэктазией, высокой частотой лимфоидных опухолей и иммунными нарушениями. С момента описания первого пациента в 1926 г. K. Syllaba и K. Henner получены данные о генетическом дефекте (1995 г.), приводящем к развитию заболевания. При этом выявлены различные мутации гена АТМ (Ataxia-Teleangiectasia Mutated), влияющие на степень тяжести, прогрессирование и прогноз заболевания. Данные о распространенности атаксии-телеангиэктазии вариабельны: от 1:20 тыс. новорожденных до 1:300 тыс. Следует отметить, что отсутствие настороженности врачей в плане первичных иммунодефицитов, в частности атаксии-телеангиэктазии, нередко приводит к поздней диагностике болезни, поэтому важны анализ каждого случая и информирование специалистов различного профиля.

Ведущими клиническими проявлениями, которые встречаются у всех пациентов с этим заболеванием, служат мозжечковая атаксия, дизартрия и телеангиэктазии. Неврологическая симптоматика имеет прогрессирующий характер: с течением времени появляются непроизвольные движения различной формы и амплитуды, развиваются глазодвигательные нарушения, дизартрия, сенсорная и двигательная невропатия. Телеангиэктазии локализуются на склерах, нередко – на ушных раковинах; отмечается нарушение пигментации кожи в виде витилиго либо пятен «кофе с молоком». Наряду с этим, более чем у 70% пациентов с атаксией-телеангэктазией наблюдается комбинированный иммунодефицит, который клинически проявляется тяжелыми инфекциями верхних и нижних дыхательных путей, нередко при водит к развитию онкологического заболевания. Систематический метаанализ 7 когортных исследований семейных случаев атаксии-телеангэктазии выявил снижение продолжительности жизни у носителей мутации гена ATM из-за развития онкологии (рак молочной железы и рак желудочно-кишечного тракта) и ишемической болезни сердца.

Анализ опыта ведения пациентов с атаксией-телеангэктазией показал, что возраст, в котором дебютируют основные клинические симптомы (мозжечковая атаксия, телеангиэктазия), степень тяжести течения заболевания, выраженность дефекта иммунной системы различаются у разных больных. При динамическом наблюдении у двух из описанных в работах пациентов причиной летального исхода был тяжелый иммунодефицит, который проявлялся синопульмональными инфекциями; у 3 из 5 пациентов развилось злокачественное новообразование (в 2 случая – лимфогранулематоз, в 1 – В-клеточная лимфома).

С целью сравнительного анализа клинико-иммунологических особенностей течения заболевания приводится описание клинических случаев и клинико-иммунологических особенностей течения атаксии-телеангиэктазии у двух родных сестер (старшая сестра О., в возрасте 21 года, младшая – А., 5 лет) с верифицированным диагнозом первичного иммунодефицита, атаксии-телеангиэктазии. Диагноз установлен с применением общепринятых методов диагностики, в том числе иммунологических и молекулярно-генетических исследований (лаборатория ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра; Российская детская клиническая больница), в первом случае в возрасте 4 лет 10 мес, во втором – в возрасте 1 года (до появления клинических симптомов). Иммунологическое обследование включало анализ клинико-анамнестических данных, результатов исследования иммунного статуса с применением тестов I уровня (фенотипирование лимфоцитов, определение содержания сывороточных иммуноглобулинов A, M, G, отдельных компонентов системы комплемента, фагоцитарной и окислительно-восстановительной активности нейтрофилов). С целью характеристики степени тяжести атаксии нами использована шкала BARS (Brief Ataxia Rating Scale), которая рекомендуется для быстрой оценки атаксии и учитывает в баллах степень нарушения осанки и походки, выраженность дизартрии, глазодвигательных нарушений (максимальное число баллов 30, что соотвествует тяжелой атаксии). Одновременно с этим для совместной оценки атаксии и других симптомов, таких как экстрапирамидные расстройства, применялись шкалы, адаптированные для синдрома атаксии-телеангиэктазии.

Клиническое наблюдение № 1. Согласно анамнестическим данным старшая сестра О. родилась от 1-й беременности, протекавшей на фоне железодефицитной анемии, закричала сразу, оценка по шкале Апгар 5 баллов. Масса тела при рождении 3810 г, длина 53 см. Росла и развивалась до 1 года соответственно возрасту: начала самостоятельно сидеть с 6 мес, ходить – с 9 мес. До установления диагноза атаксии-телеангиэктазии вакцинирована по календарю, в том числе живыми вакцинами, поствакцинальных реакций и осложнений не отмечалось. В возрасте 1 года 2 мес родители обратили внимание на пошатывание при ходьбе, неточность при движениях рук, в связи с чем обратились к детскому неврологу. После обследования девочка наблюдалась неврологом с клиническим диагнозом «перинатальная патология головного мозга в виде мозжечковой недостаточности», получала лечение, в том числе неоднократные курсы реабилитации, без эффекта. Клинические проявления иммунной недостаточности дебютировали в возрасте 2 лет 6 мес и до 4 лет проявлялись повторными тяжелыми вирусно-бактериальными заболеваниями ЛОР-органов (гаймориты, отиты) и дыхательной системы (трахеиты, ларинготрахеит, бронхиты, пневмонии).

Именно в связи с рецидивирующим инфекционным синдромом ребенок был направлен педиатром на консультацию аллерголога-иммунолога, который предположил наличие первичного иммунодефицита в сочетании с неврологической симптоматикой и рекомендовал не только определение уровня альфа-фетопротеина, но и анализ иммунного статуса. По результатам иммунологического исследования выявлены выраженные нарушения как клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы. У пациентки отмечалось снижение абсолютного количества популяций и субпопуляций лимфоцитов (лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD19+), NK-клеток (CD16+/56+), гипоиммуноглобулинемия по всем классам, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов. Полученные результаты в совокупности с клинико-анамнестическими данными послужили основанием для направления ребенка на молекулярно-генетическое исследование с целью верификации диагноза первичного иммунодефицита. Молекулярно-генетическое исследование проведено в возрасте 4 лет 10 мес одновременно с обследованием родителей по полиморфным маркерам, сцепленным с геном АТМ. Согласно полученным результатам оба родителя являются гетерозиготными носителями мутантного гена АТМ, ребенок – гомозиготен. Семье была рекомендована в последующем пренатальная диагностика.

Клиническое наблюдение № 2. Младшая сестра А. родилась от 4-й беременности, протекавшей без особенностей (2-я и 3-я – здоровые мальчики), срочных родов с массой 3200 г, длиной 53 см. Пренатальная диагностика не проводилась (решение, принятое родителями), молекулярно-генетическое исследование проведено в возрасте 1 года (до появления клинических симптомов). По результатам клинического экзомного секвенирования ДНК выявлена, как у старшей сестры, гомозиготная мутация в экзоне 5 гена АТМ (chr11:108106510ATTCT>A), расцененная как патогенная. В отличие от старшей минимальные признаки мозжечковой атаксии у младшей сестры родители заметили ближе к 1 году 6 мес. До этого возраста развитие девочки не отличалось от такового у сверстников, не вакцинирована с рождения (отказ родителей).

Первый эпизод острой респираторной вирусной инфекции наблюдался в возрасте 7 мес, до настоящего времени частота острых респираторных вирусных инфекций составляет до 4 раз в год, отмечались 2 эпизода острого бронхита и 1 эпизод ларинготрахеита. Исследование иммунного статуса, проведенное неоднократно за время наблюдения, выявило селективный дефицит иммуноглобулина А при нормальном содержании иммуноглобулинов других классов в сыворотке крови (от 30.01.2020 г.: IgA – 0, IgM – 1,37 мг/мл, IgG – 8,29 мг/мл).

Обсуждение. Анализ показал, что в обоих случаях заболевание манифестировало в возрасте до 2 лет и характеризовалось появлением неврологических симптомов, что соответствует течению «классического» варианта атаксии-телеангэктазии. Однако у младшей сестры по сравнению со старшей отмечено более позднее появление неврологических симптомов. В последующем сравнительный анализ свидетельствует о сходном течении заболевания до 5 лет: прогрессирование мозжечковой атаксии, нарушения речи, появление телеангиэктазий. Необходимо отметить, что по результатам исследований у старшей сестры в возрасте 19 лет (2018 г.) выявлена атрофия червя и полушарий мозжечка, что закономерно при данном заболевании. С 10 лет О. зависима от инвалидной коляски. У младшей сестры аналогичные изменения отсутствуют, девочка активна, самостоятельна, адаптирована. Динамика неврологических симптомов, оцененная одновременно у сестер в возрасте до 5 лет, аналогична. В настоящее время младшая сестра, как и старшая в этом возрасте, ходит без поддержки, отмечается дизартрия легкой степени, глазодвигательных нарушений нет. Прогрессирование неврологической симптоматики с течением времени отражает сравнительная оценка тяжести атаксии по шкале BARS: у старшей сестры – 28 баллов (выше средних значений для больных ее возраста, свидетельствует о тяжелом варианте атаксии); у младшей – 8 баллов, что укладывается в средние значения. По результатам оценки состояния пациенток с использованием адаптированной для синдрома атаксии-телеангиэктазии шкалы: состояние младшей сестры соотвествует «мягкому» течению атаксии, старшей – очень тяжелому течению . Таким образом, выявленные с помощью шкал различия можно назвать вполне логичными, поскольку характеризуют прогрессирующий характер мозжечковой атаксии у пациентов с данным заболеванием.

Иммунная недостаточность, наблюдаемая у пациентов с атаксией-телеангиэктазией, обсуловлена дефектом синтеза иммуноглобулинов отдельных классов (в большинстве случаев наблюдается селективный дефицит иммуноглобулина А при нормальном содержании иммуноглобулинов других классов или дефицит иммуноглобулина G), а также снижением количества и функциональной активности лимфоцитов. Описанные дефекты лежат в основе клинических проявлений так называемого инфекционного синдрома, который проявляется чаще всего рецидивирующими инфекциями респираторного тракта.

Проведенный сравнительный анализ клинического течения иммунной недостаточности у сестер в возрастном периоде до 5 лет выявил некоторые отличия. Иммунные нарушения в сочетании с рецидивирующим инфекционным синдромом у старшей сестры потребовали пересмотра тактики лечения и решения вопроса о проведении заместительной терапии. С 2004 г. пациентка получает заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами, что позволяет в настоящее время контролировать течение инфекционного синдрома и поддерживать претрансфузионный уровень иммуноглобулина G более 6,0 г/л (от 31.01.2020 г.: IgA – 0,53 мг/мл, IgM – 0,7 мг/мл, IgG – 9,6 мг/мл). Частота введения внутривенных иммуноглобулинов составляет 1 раз в 4 нед в поддерживающей дозе 0,4 г/кг массы тела на курс. Побочных реакций на введение препаратов не отмечалось.

Необходимо отметить, что с подросткового возраста течение заболевания у старшей сестры осложняется дисфагией, которая приводит к повторной аспирации, что также может быть причиной заболеваний респираторной системы. Обращает внимание более благоприятное течение инфекционного синдрома у младшей сестры. Дисфагия у нее в настоящее время не наблюдается. Ввиду отсутствия рецидивирующего инфекционного синдрома вопрос о проведении заместительной терапии не рассматривается.

Заключение. Клиническая картина атаксии-телеангиэктазии у родных сестер соответствует «классическому» варианту течения заболевания. Выявленные различия по степени выраженности иммунной недостаточности диктуют необходимость персонифицированного подхода к лечению.

Источник: Сравнительный анализ клинического течения атаксии-телеангиэктазии у двух сибсов

Хакимова Р.Ф., Сибгатуллина Ф.И., Серебрякова О.А.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2021; 66:(1)

01.04.2021