Пробиотики и противоинфекционная резистентность: современные представления и новые терапевтические возможности
Введение
Последние два десятилетия ознаменовались бурным ростом числа исследований, посвященных изучению влияния динамического взаимодействия микробиоты кишечника и различных органов и систем организма на состояние здоровья и развитие патологических состояний. Анализ результатов этих исследований позволил установить роль микробиоты кишечника в патогенезе целого ряда заболеваний. Расшифровка ключевых моментов формирования нормальной микробиоты, а также механизмов полезного взаимодействия между хозяином и микробиотой имеет огромное биомедицинское значение. Однако знания о конкретных представителях микробиоты, которые опосредуют эти эффекты, и механизмах, лежащих в основе этих взаимодействий, все еще являются довольно поверхностными. Нехватка информации о природе благоприятных взаимодействий между хозяином и микробиотой, а также о факторах, которые приводят к дисгармонии этих отношений, препятствует разработке и реализации эффективной терапевтической коррекции микробиотических нарушений.
Функциональное значение микробиоты еще не до конца изучено, хотя становится все более очевидным, что дисбиоз — потеря баланса в сложных взаимоотношениях микробной колонизации в кишечнике — вовлечен в патогенез различных заболеваний человека. Микробиота участвует во многих физиологических процессах хозяина, включая метаболические и пищевые процессы, созревание и регуляцию иммунной системы, процессы регулирования деятельности мозга и поведения. Взаимодействия микробиота — хозяин и микробиота — микробиота опосредуются прямым контактом клеток и метаболитами, которые либо непосредственно вырабатываются бактериями, либо производятся хозяином или окружающей средой и метаболизируются бактериями.
Проведенные к настоящему времени исследования микробиоты показали, что взаимодействие микроба и хозяина реализуется не только внутри органа. Так, было показано, что микробиота кишечника участвует в регуляции гомеостаза во многих органах, включая желудочно-кишечный тракт — локально, а также легкие и мозг — системно. Более того, дисбиоз кишечника играет роль в развитии многих заболеваний через наиболее важные межорганные связи, такие как ось кишечник — легкие и ось кишечник — мозг.
Роль кишечной микробиоты вформировании иммунитета
Из всех органов кишечник содержит наибольшее количество иммунных клеток. Исследования на структурном и клеточном уровнях показали, что у гнотобиологических моделей животных развивается иммунодефицит. В этих случаях снижается уровень секреторного IgA (sIgA), количество T-helper 17 (Th17), CD4+ и CD8+ иммунных клеток.
Взаимодействие между клетками хозяина, микробными антигенами и микробными метаболитами происходит через один слой эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки толстой кишки при этом не только выступают в роли защитников, но и передают ключевые сигналы другим клеткам организма. При этом гармоничное межклеточное взаимодействие позитивно влияет на формирование адекватных иммунных реакций, а при дисбалансе становится одним из факторов риска развития патологических состояний.
Кишечный барьер содержит предположительно самый большой пул иммунных клеток в организме человека, известный как кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань (GALT, gut-associated lymphoid tissue). Подсчитано, что у людей до 70% иммунных клеток связаны с GALT, что свидетельствует о ее важности. В сущности, это ожидаемо, поскольку GALT — это место встречи с огромным сообществом микробов, токсинов, метаболитов и пищевых компонентов. Поэтому функционирование кишечного барьера подлежит жесткой регуляции, чтобы и обеспечить эффективное поглощение питательных веществ, и предотвратить проникновение чужеродных антигенов, микроорганизмов и их токсинов. Таким образом, контроль кишечного барьера со стороны иммунной системы и микробиоты, находящихся в тесном взаимодействии, обеспечивает правильную дифференцировку вредных и безвредных антигенов и формирование адекватного иммунного ответа.
Врожденный иммунитет позволяет клеткам слизистой оболочки кишечника различать патогенные и комменсальные бактерии, распознавая связанные с микробами молекулярные паттерны (MAMPs), такие как липополисахариды (LPS), пептидогликаны или флагеллин, через рецепторы распознавания паттернов (PRRs). PRRs включают два класса распознающих молекул: цитоплазматические NOD-подобные рецепторы (NLRs) и мембраносвязанные толл-подобные рецепторы (TLRs). TLRs в основном, но не исключительно связаны с иммунными и эпителиальными клетками, включая макрофаги, Т-лимфоциты, дендритные и кишечные эпителиальные клетки.
Комменсальная микробиота играет центральную роль, укрепляя иммунный барьер и защищая свою собственную экологическую нишу от оппортунистических патогенов. Среди наиболее важных продуктов метаболизма олигосахаридов кишечными бактериями являются короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат и бутират), причем бутират выступает в роли защитного эпителиального барьера: эпителиальные клетки толстой кишки используют микробный бутират в качестве источника энергии; бутират индуцирует в толстой кишке дифференцировку регуляторных Т-клеток (Tregs), которые являются ключевым звеном, поддерживающим толерантность комменсалов благодаря своим иммуносупрессивным свойствам, а именно экспрессии интерлейкина 10 (IL-10). Помимо индукции Tregs, обсуждается роль комменсальной микробиоты в развитии кишечных Th-клеток — Th1, Th2 и Th17, а также эффекторных CD4+ T-клеток, которые выделяют широкий спектр цитокинов (например, IL-17 и интерферон γ (IFN-γ)), играющих важную роль в защите организма от различных типов инфекционных патогенов и вовлеченных в различные типы повреждения тканей при иммунологических заболеваниях. С другой стороны, иммунная система влияет на состав микробиоты кишечника.
В то же время при качественных и/или количественных нарушениях кишечной микробиоты создаются условия для разбалансировки процессов адекватного иммунного регулирования, что может привести к нарушению пролиферации Т-клеток, усилению воспаления, потере или дисбалансу бактериальных метаболитов. Все это может негативно сказаться на функционировании системного иммунитета и состоянии организма в целом.
Значение пробиотиков в поддержании активности клеток кишечной иммунной системы
Более века назад лауреат Нобелевской премии Илья Ильич Мечников провел серию опытов, показавших, что добавление в пищевые продукты бактерий, вырабатывающих молочную кислоту, позитивно влияет на течение заболевания органов пищеварения и дыхания. И если поначалу это открытие было встречено с определенной долей скепсиса, то на современном этапе принципиальная возможность коррекции и профилактики иммунных расстройств за счет потребления живых симбионтных микробов не вызывает сомнений. Так, установлено, что пробиотики оказывают ряд полезных для здоровья хозяина эффектов посредством нескольких механизмов, на уровне как местного (поддерживая благополучие кишечника и целостность кишечной стенки), так и системного (создавая гармоничный баланс между процессами активации и торможения различных звеньев иммунной системы) иммунитета. При этом показано, что применение пробиотиков эффективно при целом ряде инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе и вирусной этиологии. Пробиотики модулируют врожденную иммунную систему хозяина, усиливая фагоцитарную активность, увеличивая количество лейкоцитов (полиморфно-ядерных и моноцитов), экспрессию некоторых рецепторов (CR1, CR3, FccRI и FcaR), связанных с фагоцитозом, и повышая бактерицидную функцию нейтрофилов. Кроме того, установлено, что при назначении пробиотиков в крови значительно повышается количество и активность естественных клеток-киллеров (NK). В свою очередь, активация TLR, отмечаемая при использовании пробиотиков, оказывает позитивное влияние на сохранение гомеостаза кишечника хозяина путем усиления барьерной функции кишечника и гармонизации функционирования местного иммунитета.
Особо следует отметить, что результаты целой серии экспериментальных и клинических исследований позволили сделать очень важный вывод — различные пробиотические микроорганизмы существенно различаются не только по способности влиять на кишечную микробиоту, но и по иммунотропной активности. При этом, кроме указанных особенностей микроорганизмов, входящих в состав лекарственных средств, на лечебно-профилактическую эффективность препаратов влияют степень их защиты от агрессивных желудочных и дуоденальных факторов, а также наличие дополнительных ингредиентов, обеспечивающих эффективную реализацию биологических воздействий.
Заключение
В настоящее время активно изучается роль микроорганизмов в иммунной регуляции, ведется поиск новых иммуномодулирующих видов микроорганизмов, определение их ключевых эффекторных молекул и их влияния на иммунную систему хозяина. Это обусловило возможность поиска средств коррекции иммунных расстройств среди пробиотиков. Соблюдение разработчиками и производителями требований контроля эффективности и безопасности способствует появлению на рынке безопасных пробиотиков, которые могут служить действенным инструментом для укрепления противоинфекционной защиты.
Каннер Е.В., Заплатников А.Л., Каннер И.Д., Фарбер И.М.
РМЖ. Мать и дитя. 2023;6(2):184–191.
DOI: 10.32364/2618-8430-2023-6-2-184-191.
16.10.2023