Цитокиновый профиль при ожирении и бронхиальной астме у детей

Введение

Ожирение в детском и подростковом возрасте является одной из актуальных проблем современного здравоохранения, поскольку связано с высоким риском возникновения хронических неинфекционных заболеваний, таких как бронхиальная астма (БА), артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа в более старшем возрасте. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2020 г. ожирение зарегистрировано у 4,4 млн (7,9%) детей в возрасте до 5 лет в европейском регионе. Согласно данному отчету, каждый восьмой ребенок (11,6%) в возрасте 5–9 лет страдает ожирением, каждый третий (29,5%) – избыточной массой тела. Результаты исследования, проведенного в восьми федеральных округах России в 2017 г. среди 2 тыс. детей, показали, что частота ожирения у мальчиков в возрасте 11 и 15 лет составила 18,6 и 10%, у девочек 11 и 15 лет – 9,2 и 3,6% соответственно.

В настоящее время особое внимание уделяют пациентам с избытком висцеральной жировой ткани (ВЖТ) при нормальном индексе массы тела (ИМТ). Ю.Г. Самойлова и соавт. в своей работе установили, что распространенность висцерального ожирения у детей в возрасте до 10 лет (n = 625) составляла 2% у девочек и 1,6% у мальчиков, а в группе старше 10 лет (n = 1 314) – 6,7% у девочек и 8,5% у мальчиков.

Многочисленные исследования продемонстрировали, что ожирение, или избыточный вес, ассоциировано с развитием астмы у детей. При этом пациенты с БА и ожирением отличались худшим ответом на применение будесонида в отношении функции легких, а также чаще нуждались в госпитализации по поводу БА. При этом результаты некоторых работ указывают на возможную роль избытка жировой ткани в развитии системного воспаления и увеличении последующего риска хронических неинфекционных заболеваний, таких как БА. В частности, обсуждается механизм участия макрофагов М1, которые способствуют секреции не Т2-цитокинов (TNFα, IL-17А, IL-21, IFNγ, TGF-β1, IL-6) активированными Th1- и (или) Th17-лимфоцитами в жировой ткани с последующей аккумуляцией нейтрофилов в тканях-мишенях.

С одной стороны, в работе H.A. Periyalil и соавт. показано, что у взрослых пациентов с ожирением и БА количество макрофагов М1 в ВЖТ коррелирует с ИМТ. С другой стороны, исследования демонстрируют развитие хронического воспаления с участием подкожной и висцеральной жировой ткани (ПЖТ).

В целом современные результаты исследований являются разрозненными и не дают представления о вкладе воспаления, инициированного висцеральным или подкожным ожирением, в риск развития БА у детей. Цель исследования: установить особенности цитокинового профиля у детей с диагностированной БА и без нее в зависимости от массы тела и площади висцерального жира.

Материалы и методы

Настоящее исследование выполнено в два этапа. Первый эпидемиологический этап являлся частью многоцентрового проспективного эпидемиологического исследования «Профилактика ожирения у детей и подростков (клинико-метаболические, диагностические и реабилитационные аспекты)» и выполнен в период с октября 2020 по июнь 2021 г. в четырех школах г. Томска (разрешение этического комитета СибГМУ № 8459/2 от 28.10.2020). В рамках данного этапа сплошным образом включены 506 школьников в возрасте 7–12 лет, исключение составили дети с моногенными формами ожирения, сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, тяжелой или нестабильной соматической патологией.

В данной группе выполнен комплекс исследований, включавший измерение антропометрических показателей. Расчет Standard Deviation Score (SDS) ИМТ проводился при помощи программы WHO Anthro Plus, биоимпедансометрия с определением площади ВЖТ.

 На втором клинико-диагностическом этапе проведено исследование «случай – контроль». Все участники первого этапа получили предложение продолжить участие в исследовании. После проведения 1-го этапа были сформированы четыре клинические группы: группа 1 – пациенты с ожирением (n= 17), группа 2 – с нормальным SDS ИМТ и висцеральным ожирением по данным биоимпедансметрии (n = 7), группа 3 – с БА без избытка ВЖТ и ожирения (n = 15), и группа 4 – здоровые дети (n = 12). Пациенты с БА рекрутированы из клинической базы детской клиники СибГМУ. Детям проведено исследование уровня цитокинов: IL-6, IL-8, IL-4, IL-10 в сыворотке на мультиплексных анализаторах.

Результаты

В данной статье отражены и обсуждены результаты второго клинико-диагностического этапа. Количество детей, включенных в клинико-диагностический этап исследования, составило 51 человек, из них 31 (61%) мальчик и 20 (39%) девочек. Средний возраст составил 9,3 (9; 10) лет.

Аллергический характер заболеваний подтвержден у всех пациентов клинической группы «бронхиальная астма» результатами исследования IgE и IL- 4, которые составили 450 (151,6; 500) МЕ/мл и 76,1 (2,61; 428,7) пг/мл соответственно. Результаты оценки уровняй провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и IL-10

Уровень IL-10 в группах «бронхиальная астма» (p < 0,006) и «ожирение» (p < 0,008) был статистически значимо более высоким, чем в группе «висцеральное ожирение» (см. табл. 2). При оценке провоспалительного IL-8 установлен значимо более высокий уровень у больных БА (p < 0,003) и ожирением (p < 0,003), чем при висцеральном ожирении.

Исследование провоспалительного IL-6 продемонстрировало более высокое его содержание в группах «бронхиальная астма» (p < 0,001) и «ожирение» (p < 0,028) по сравнению с клинической группой «висцеральное ожирение» . На следующем этапе проведена оценка показателя совокупного цитокинового профиля с позиции анализа факторов, влияющих на его дисперсию. С этой целью применен многомерный дисперсионный анализ, включавший такие факторы, как возраст, ИМТ, пол, клиническую группу и площадь ВЖТ.

Как показали результаты непараметрического дисперсионного анализа, переменная «клинические группы» объяснила 11% вариабельности уровня цитокинов (R2 = 0,110; p = 0,028), 4% – ИМТ (R2 = 0,045; p = 0,018), 4% – ВЖТ (R2 = 0,045; p = 0,019).

При проведении попарных сравнений клинических групп по совокупной концентрации цитокинов установлены значимые различия между группами «бронхиальная астма» и «висцеральное ожирение» (R2 = 0,247; p = 0,002), «висцеральное ожирение» и «ожирение» (R2 = 0,140; p = 0,007), «висцеральное ожирение» и «контрольная группа» (R2 = 0,177; p = 0,001). При этом отсутствовали статистические различия между группами «бронхиальная астма» и «ожирение».

Обсуждение

Ожирение и бронхиальная астма входят в группу актуальных хронических неинфекционных заболеваний у детей и подростков. Исследователи активно обсуждают роль ожирения и висцерального ожирения как возможных факторов риска развития бронхиальной астмы, а также как сопутствующих заболеваний, отягощающих течение БА.

Результаты данного исследования свидетельствуют о схожих изменениях некоторых не T2-цитокинов (IL -6, IL-8, IL-10) в сторону их повышения у детей, страдающих бронхиальной астмой и ожирением без БА. Именно однонаправленность провоспалительных изменений может быть фундаментальной основой реализации риска развития астмы у детей с ожирением. Данные изменения не подтверждены в группе пациентов с висцеральным ожирением без повышения ИМТ, что может свидетельствовать о более низкой провоспалительной активности ВЖТ у этих пациентов в отношении продукции изучаемых цитокинов и (или) о значимости высокого ИМТ в патогенезе указанных отклонений.

С точки зрения гетерогенности клинических проявлений и различий в иммунном ответе, выделяют два основных эндотипа бронхиальной астмы. Т2-эндотип (Т2-высокий), реализуемый преимущественно через активность Th2-лимфоцитов, является основным механизмом детской аллергической астмы, характеризующейся эозинофильным воспалением и секрецией T2-цитокинов (IL-4, -5, -9 и -13). Действительно, в данном исследовании у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, и только у них, зарегистрированы высокие показатели IgE и IL-4, отражающие активность Th2-воспаления. Наряду с базовым аллергическим механизмом в ходе исследования у больных бронхиальной астмой зарегистрированы также высокие уровни не Th2-цитокинов – IL-6, IL-8, IL-10. Совокупный цитокиновый профиль при бронхиальной астме при проведении многомерного дисперсионного анализа не показал достоверных различий с клинической группой «ожирение», но достоверно различался с клинической группой «висцеральное ожирение» за счет более низких уровней изучаемых цитокинов.

Известно, что IL-6 участвует в развитии нейтрофильного воспаления. Исследования указывают также, что участие этого цитокина в развитии воспаления при аллергической астме связано со способностью регулировать дифференцировку наивных CD4 Т-лимфоцитов до Th2 клеток посредством синтеза IL-4.

Что касается IL-8, этот цитокин демонстрирует высокие показатели у детей, страдающих астмой. Данный цитокин обладает хемоаттрактантной активностью, преимущественно в отношении хемотаксиса нейтрофилов в очаг воспаления. Между тем M. Hodeib и соавт. установили корреляцию между концентрацией IL-8 и уровнем IgE (r = 0,789; р < 0,001) в сыворотке крови.

С одной стороны, опубликованы данные, подтверждающие роль IL-10 в регуляции аллергического воспаления и синтеза IgE. С другой стороны, IL-10 способствует активации макрофагов М2 в жировой ткани, а также воздействует непосредственно на адипоциты, снижая их провоспалительную активность, что может объяснять высокий уровень данного цитокина у пациентов из группы «ожирение».

Заключение

Следовательно, изученные Th-2-цитокины (IL-6, IL-8, IL-10), известные участники системного воспаления при ожирении, вовлечены также и в развитие воспаления при аллергической астме. В целом это сходство механизмов может составлять основу вклада ожирения как фактора риска при астме у детей, возможно, через избыточную продукцию указанных провоспалительных цитокинов, способствующих реализации аллергического Th2-опосредованного воспаления. Что касается висцерального ожирения, результаты данного исследования не позволяют подтвердить самостоятельную роль ВЖТ в реализации системного воспаления в контексте изученных провоспалительных цитокинов.

Для цитирования:  Цитокиновый профиль при ожирении и бронхиальной астме у детей.

Тарабрина А.А., Огородова Л.М., Самойлова Ю.Г., Федосенко С.В., Федорова О.С., Петров В.А., Подчиненова Д.В., Бойко А.С.

Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(2):97–103.

30.11.2023