Клинический случай: болезнь дента у ребенка

В статье представлен клинический случай уникальной  орфанной патологии почек – болезни Дента. Это редкая X-сцепленная рецессивная проксимальная тубулопатия, характеризующаяся низкомолекулярной (LMW) протеинурией, гиперкальциурией, нефролитиазом и медленно прогрессирующей почечной недостаточностью. Пятнадцать лет назад болезнь Дента не диагностировали, и данную патологию часто описывали как нефротический синдром из-за высокой протеинурии.

Введение.

Болезнь Дента относится к крайне редкой форме наследственных тубулопатий с повреждением проксимальных канальцев. Эпидемиология заболевания неизвестна, но встречается настолько редко, что не включена в клинические рекомендации по тубулопатиям у детей, так как

на сегодняшний день никакая терапия БД не была официально принята.

Тубулопатия – это группа гетерогенных болезней мочевыводящей системы, связанных с проблемами реабсорбции в почечных канальцах. Клиническая картина разнообразная. Эта патология проявляется симптомами нехватки определенных микроэлементов: у ребенка наблю- даются слабость, обезвоживание, колебания давления, полиурия, гипотония мышц и пр. Так-же могут возникать характерные для рахита симптомы. Диагностика предполагает не только лабораторные анализы и рентгенологическое исследование, но и изучение здоровья семьи в нескольких поколениях. Лечение является симптоматическим и направлено на устранение дефицита микроэлементов в организме ребенка. Актуальность этой проблемы является высокой, так как тубулопатии – это достаточно большая группа заболеваний и частота тубулопатий разная: во-первых, заболевание протекает как рахит, и по определенным причинам диагностируют его часто уже на стадии, когда почечная недостаточность становится хронической, то есть ее уже практически невозможно корректировать; во-вторых, многие разновидности и отдельные доступна исключительно терапия поддерживающего типа.

Впервые болезнь Дента была описана в 1964 году британскими исследователями Dent C.E. и Friedman M., которые описали клинические случаи у детей с рахитической деформацией костей, протеинурией, гиперкальциурией, нефролитиазом и снижение функции почек. В 1994 году Wrong O.M. и соавт. ввели понятие «болезнь Дента». На сегодняшний день выделяют 2 типа болезни Дента (БД). 1-й тип обусловлен мутацией гена CLCN5, который расположен на коротком плече Х-хромосомы (60 % пациентов), 2-й тип обусловлен мутацией гена OCRL, расположенного на длинном плече Х-хромосомы (15 % пациентов). У 25 % пациентов мутации данных генов не обнаруживаются. При дефекте в CLCN5 увеличивается уровень паратгормона (ПТГ), что приводит к снижению выработки NaPi-IIa, далее развивается гипофосфатемия и клинические проявления рахита.

Гиперкальциурия обусловлена нарушением реабсорбции ионов Cl- и гиперпродукцией кальцитриола при избыточной активации 1ɑ-гидроксилазы ПТГ. Клиническая картина БД достаточно разнообразна. Наиболее частыми симптомами являются низкомолекулярная протеинурия (100 %), часто гиперкальциурия и синусовая аритмия (85,7 %). В большинстве случаев встречается нефрокальциноз и хроническая болезнь почек 2 – 3 стадии (64,3 %), гиперфосфатурия (57,1 %) и реже задержка роста (28,6 %). Также описаны различные фенотипические варианты БД, например Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз.

Нефробиопсия при БД не показана, т.к. можно выявить только неспецифические проявления в виде гломерулосклероза, интерстициалого фиброза, тубулярного повреждения. Специфической таргетной терапии БД не разработано. Назначают неспецифическое лечения в виде повышенного питьевого режима, препаратов ингибиторов кристаллообразования, с осторожностью проводят лечение рахита витамином Д.

Прогноз БД связан с развитием терминальной стадии хронической болезни почек. При 1 типе у 30 – 80 % лиц мужского пола ХБП 5 стадии развивается в возрасте 30 – 50 лет. 2 тип БД более неблагоприятный по прогнозу: у 70 % юношей ХБП 5 стадии развивается в возрасте до 20 лет.

Цель исследования: описание клинико-лабораторной картины болезни Дента 1 типа у мальчика 13 лет в Республике Саха (Якутия).

Материал и методы исследования.

Проведен ретроспективный анализ истории болезни пациента, находившегося на стационарном лечении в нефрологическом отделении Педиатрического центра ГАУ РС (Я) «РБ № 1-НЦМ им. М.Е. Николаева», где проведено углубленное обследование и лечение

Результаты и обсуждение.

Ребенок С., 13 лет. поступил с жалобами на Х-образное искривление ног, измененную походку, боли в ногах при ходьбе, задержку роста, потливость.

Из анамнеза жизни: ребенок от 4 беременности, протекавшей физиологически. Роды 3-ьи в срок, естественные. Вес при рождении 3720 г, рост 55 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. К груди приложен на 1-е сутки. Выписаны из роддома на 5-е сутки. Грудное вскармливание до года. Психомоторное развитие до 1 года по возрасту: первые зубы появились в 4 месяца, сидит с 6 месяцев, ходит с 1 года. Перенесенные заболевания: ОРЗ, ОРВИ, ветряная оспа в апреле 2013 г., бронхопневмония. Прививки получал по календарю, туберкулиновые пробы отрицательные. Травм, операций не было. Аллергии нет. Наследственность, со слов матери, не отягощена.

Из анамнеза болезни: в возрасте 1 года заметили искривление ног. В феврале 2013 года, в возрасте 3,5 лет обратились за медицинской помощью по поводу болей в животе в центральную районную больницу. В анализах мочи была выявлена протеинурия и гематурия. Ребенок был госпитализирован в детское отделение, где находился с 03.04 по 13.04.2013 г. с диагнозом острый гломерулонефрит с протеинурией и гематурией, деформация голеней, анемия легкой степени, состояние после перенесенной ветряной оспы.

Пациент был направлен на обследование в нефрологическое отделение Педиатрического центра ГАУ РС(Я) «РБ № 1-НЦМ им. М.Е. Николаева». В ОАК выявлена эозинофилия до 24 %, в ОАМ – протеинурия, микрогематурия, фосфатурия, экстраренальных симптомов не было.

Было назначено лечение витамином Д и препараты кальция, которые ребенок принимал короткими курсами по 2 недели (в апреле и сентябре 2014 г). Ортопедом рекомендовано консервативное лечение.

В апреле 2014 г. и октябре 2016 г. прошел обследование в Северо-Западном Государственном Медицинском университете им. И.И. Мечникова. У ребенка сохранялась протеинурия 2 –2,9 г/л, в крови фосфор 0,8 мм/л. Был поставлен диагноз: фосфат-диабет АВ-тип. Рекомендованы рокальтрол, редукто-специал.

В октябре 2016 г. начато лечение преднизолоном 20 мг/сут. – 1 месяц, с конца ноября начато снижение дозы. С марта 2017 г. возврат к дозе 20 мг/сут. из-за сохранения протеинурии. Также принимал кальцемин, рокальрол, редукто-специал.

В конце 2017 г. ребенок планово обследовался и лечился в нефрологическом отделении Педиатрического центра «РБ № 1-НЦМ им. М.Е. Николаева». У него все так же сохранялась протеинурия 2,2 г/сут, креатинин 97 – 69 мкм/л, мочевина 9,1 – 8,3 мм/л, кальций – 2,3 ммоль/л, фосфор 0,8 – 1,0 ммоль/л, щелочная фосфатаза 272 ед. К лечению был добавлен циклоспорин А 60 мг/сут.

Через год, в декабре 2018г., у ребенка клинически определяется синдром Иценко-Кушинга, рост 110 см, вес 29 кг. В крови паратгормон 173 пг/мл, креатинин 76 мкм/мл, мочевина 5,1 ммоль/л, протеинурия 1,78 г/л, Проведена отмена кортикостероидов, назначен курс сандиммуна на 1 год, продолжает принимать кальций 500 мг/сут, альфакальцидол 0,25 мкг.

В апреле 2019 г. (ребенку 9 лет, рост 110 см) был направлен в ФГБУ «НМИЦ Эндокринологии» Минздрава России для уточнения диагноза. За время наблюдения клинически отмечается положительная динамика по варусной деформации ног. В анализах мочи протеинурия, кальциурия, фосфорурия. В крови: паратгормон 110 пг/мл, фосфор 0,9 мм/л, креатинин 61 мкм/л, щелочная фосфатаза 1200 ед/л. На УЗИ почек – признаки медуллярного нефрокальциноза. Заподозрен синдром Дента. Проведен генетический скрининг, однако мутаций выявлено не было. Рекомендован прием эосфороса, альфакальцидола 0,25 мкг, цитратной смеси.

В сентябрь 2019 г. для подтверждения диагноза мальчик был направлен на обследование в НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева, ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ России. Рост ребенка 113 см, вес 24,2 кг, варусная деформация ног.

В биохимическом анализе крови: креатинин: 65 – 68 мкм/л, мочевина 4,3 – 6,9 ммоль/л, кальций 2,48 – 2,64 ммоль/л, фосфор 0,8 – 1,0 ммоль/л, щелочная фосфатаза 1200 ед. Паратгормон 60 пг/мл. Суточная протеинурия 1,0 – 1,5 г/л – 0,8 г/сут. При УЗИ органов брюшной полости и почек выявлены гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы почек, мелкие кальцинаты в паренхиме почек. Рентген кистей: костный возраст 5 – 10 лет, признаки остеопороза. Рентген голеней: невыраженная симметричная варусная осевая деформация большеберцовых костей.

При проведении суточного мониторирования артериального давления гипертензии не выявлено. Заключение ортопеда: комбинированная деформация нижних конечностей с торсионной деформацией дистальных отделов, нарушение осанки. Рекомендовано: лечебная физкультура, массаж, физиотерапия. Заключение эндокринолога: задержка роста. Заключение офтальмолога: кератопатия. В лаборатории Геномед было вновь проведено ДНК исследование на панель наследственных заболеваний. Результат от 12.03.2020 г.: выявлена гемизиготная мутация в гене CLCN5. Выставлен диагноз: N25.8 Первичная тубулопатия Дента 1 типа. ХБП 1 стадия. Остеопороз. Деформация нижних конечностей. Задержка роста. Пациенту назначена симптоматическая терапия: эосфорос, альфакальцидол 0,25 мкг, натрия цитрат, блемарен, панангин курсами по 2 недели, остеогенон курсами.

В 2021 г. была снижена доза эосфороса из-за отсутствия препарата. Планово мальчик продолжает наблюдаться в нефрологическом отделении ПЦ РБ№ 1-НЦМ. В начале 2022 г. отметили отрицательную динамику по костным изменениям: искривление голеней, преимущественно левой голени усилилось в обратную сторону по типу вальгусной деформации; при ходьбе походка ухудшилась по типу хромоты, быстро устает.

В июне 2022 г. повторная госпитализация в НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева, ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ России, с диагнозом N25.8 Первичная тубулопатия Дента 1 типа. ХБП 2 стадия. Осложнение: задержка роста у ребенка с первичной тубулопаией. Двусторонний медуллярный нефрокальциноз. Остеопороз. М21.6 Комбинированная деформация нижних конечностей с торсионной деформацией дистальных отделов; М53.2 Нарушение осанки; R26.8 Вторичные нарушения походки. При обследовании в динамике отмечено снижение паратгормона в 1,5 раза, нарастание уровня фосфора крови, гипокалиемия и гипокальциемия, повышение щелочной фосфатазы. Рекомендована терапия препаратами фосфора с более высоким содержанием фосфора (редукто-специал), увеличение дозы альфакальцидола, дозы блемарена, соблюдение рекомендаций ортопеда по применению ортезов и аппаратов, решение вопроса об оперативной коррекции костных деформаций.

После выписки, кроме рекомендованных препаратов, получил курс остеогена, закончил в августе, далее не повторял. В начале 2023 г. плановая госпитализация в нефрологическое отделение Педиатрического центра «РБ№ 1-НЦМ им. М.Е. Николаева».

Объективный осмотр при поступлении: состояние средней тяжести. Рост 128 см, вес 34 кг. Самочувствие не страдает, положение активное. Рахитическая деформация скелета: ноги Х-образные, более выражено слева. Грудная клетка с небольшой сдавленностью по бокам. Умеренно выраженное нарушение осанки по типу сколиоза. Подкожно-жировая клетчатка развита удовлетворительно, распределена равномерно. Видимых отеков нет. Лимфоузлы не увеличены. Кожа естественной окраски, чистая, сухая. Зев не гиперемирован, миндалины не увеличены. Зубы кариозные, язык влажный, чистый. Носовое дыхание свободное. ЧДД 20 в мин. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, ясные, шумов нет. ЧСС 88 в мин. АД 100/60 мм.рт.ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное, цвет соломенно-желтый. Стул оформленный, ежедневный. Наружные половые органы по мужскому типу. У мальчика в анализах сохраняется повышенный уровень щелочной фосфатазы 1865.90 ед/л, мочевина 7.40 ммоль/л, креатинин 72.20 мкмоль/л. В моче отмечается снижение плотности 1005-1008. Белок в суточной моче 10.01.23 0.94 г/л. Паратгормон крови 09.01.23 г. 375.90 пг/мл. Проводившееся лечение: альфакальцидол, калия, редукто, блемарен, аспаркам, витамин Д.

Ребенок был выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями. Запланирована повторная госпитализация в НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева, ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ России. В настоящее время больной получает витамин Д, состояние его удовлетворительное, экстраренальный синдром отсутствует, концентрационная функция почек в норме.

Заключение.

Дебют мочевого синдрома в раннем возрасте всегда требует исключения врожденной или наследственной патологии. Несмотря на то, что генетическое исследование позволило расшифровать заболевание, которое длительно расценивалось как фосфат-диабет, у врача по-прежнему основными диагностическими приемами остается анализ данных анамнеза заболевания и жизни, данных объективного осмотра. Другие же методы исследования остаются дополнительными. В случае болезни Дента 1-го типа терапия носит симптоматический характер и направлена прежде всего на уменьшение выделения кальция с мочой, а также предотвращение образования камней в почках и высокого содержания в них кальция. Нарушения обмена веществ при болезни Дента 1-го типа могут вызывать патологию костной ткани. В этом случае используют препараты витамина D. При задержке развития назначают гормон роста. В случае терминальной стадии почечной недостаточности может потребоваться пересадка почки. В данном клиническом примере отражена трудность диагностики болезни Дента. Необходимо обратить внимание врачей педиатрической службы на дифференциальный диагноз болезни Дента с другими заболеваниями сопровождающиеся необъяснимой протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом. Для подтверждения диагноза необходима генетическая верификация патогномоничных генов.

Источник: Клинический случай: болезнь дента у ребенка

Егорова В. Б., Мунхалова Я.А., Новоприезжая Д. А., Березкина Д. З.

Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М. К. Аммосова. Серия: Медицинские науки. 2023. №3 (32).

04.12.2023