Идиопатическая тромбоцитопения. Опыт работы за 9 лет. Пример клинического случая
Тромбоцитопения – патологическое состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов ниже 100 × 109/л. Первичная иммунная тромбоцитопения – приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризуется изолированной транзиторной или персистирующей тромбоцитопенией и симптомами кровоточивости различной степени выраженности, которые развиваются вследствие повышенной деструкции и неадекватной продукции тромбоцитов. Вторичная иммунная тромбоцитопения – это иммуноопосредованная тромбоцитопения, которая является симптомом других заболеваний: инфекционных (ВИЧ, ВГВ, ВГС, ЦМВ, ЭБВ, Parvo-B19 и др.), аутоиммунных (системная красная волчанка, системная склеродермия, тиреоидит и др.), лимфопролиферативных и иммунодефицитных (АЛПС, ОВИН, IgA-дефицит, синдром Вискотта-Олдрича), онкопатологии (паранеоплазия), приемом лекарственных препаратов (противосудорожные, анксиолитики, пенициллины, НПВС).
Неиммунные тромбоцитопении характеризуются снижением тромбоцитов вследствие врожденных дефектов костно-мозгового кроветворения (аплазия кроветворения, анемия Фанкони, TAR-синдром), болезней накопления (гиперспленизм), при гемобластозах (острый лейкоз), солидных опухолях с поражением костного мозга (нейробластома), приобретенных острых состояниях (ГУС, ДВС-синдромы).
В основе патогенеза идиопатической тромбоцитопении (ИТП) лежит срыв периферической иммунологической толерантности с избыточной активацией Т-лимфоцитов, цитокиновый дисбаланс (повышение провоспалительных цитокинов: интерлейкина-2 и интерферона-гамма), выработка В-лимфоцитами и плазматическими клетками патологических антитромбоцитарных антител и антител к мегакариоцитам. Тромбоциты, сенсибилизированные антителами (АТ), подвергаются комплемент-ассоциированному разрушению в печени, селезенке, реже в лимфатических узлах. Кроме того, у части пациентов с ИТП снижена концентрация эндогенного тромбопоэтина, что обуславливает недостаточный мегакариоцитопоэз и тромбоцитопоэз.
Диагноз первичной иммунной тромбоцитопении выставляется при изолированном снижении тромбоцитов менее 100 × 109/л при исключении всех вторичных причин и неиммунных тромбоцитопений. Первичная иммунная тромбоцитопения является самой частой иммунной гемопатией, распространенность 4-6 на 100000 детей в год. Из них около 30 % развивают персистирующую ИТП (длительность 3-12 месяцев), а 5-10 % – хроническую ИТП (длительность более 12 мес.). Вероятность спонтанной ремиссии у пациентов с впервые выявленной ИТП (продолжительность тромбоцитопении до 3 месяцев) – около 70 %.
Степень тяжести тромбоцитопении определяет не количество тромбоцитов, а выраженность геморрагического синдрома, который проявляется возникновением петехий, экхимозов и кровоточивостью из микроциркуляторного русла (кровотечение из пупочной ранки, мелких порезов, кровотечение при экстракции зубов, почечные и обильные маточные кровотечения). Для валидации тяжести геморрагического синдрома наиболее часто используется шкала кровоточивости по ВОЗ или СТСАЕ. Где 0 степень – отсутствие геморрагического синдрома; 1 степень – менее 100 петехий, экхимозы менее 10 см в диаметре, носовые кровотечения длительностью менее 1 часа, меноррагии до 2-х прокладок в день, не требующая лечения; 2 степень – экхимозы более 10 см в диаметре, кровотечения из зон микроциркуляции, требующие лечения (тампонада носа), кровотечения из ЖКТ, гемартрозы, кровотечения из мест пункций; 3 степень – кровотечения из зон микроциркуляции, потребовавшее гемотрансфузии; 4 степень – кровоизлияния в ЦНС, ретинальные кровоизлияния с нарушением зрения, кровоизлияния в другие органы с нарушением их функции; 5 степень – фатальное кровотечение. Чаще всего опасность кровотечения возникает при снижении тромбоцитов менее 20-30 × 109/л, но возможны как опасные кровотечения на более высоких тромбоцитах, так и отсутствие кровоточивости при единичных в поле зрения.
Пациенты с 0-1 степенью кровоточивости требуют наблюдения. Пациенты с впервые выявленной ИТП и 2 степенью кровоточивости – лечения препаратами 1 линии, с перстирующей и хронической ИТП – в зависимости от образа жизни пациента, удаленности его от стационара и желания родителей – ситуационное лечение или терапия препаратами 1-й линии. 3 степень и выше – обязательное лечение препаратами 1-й линии, при неэффективности – 2-й линии.
К препаратам первой линии относятся иммуноглобулин человека нормальный (ВВИГ) (схема 1: 0,8-1,0 г/кг в течение 1 дня, схема 2: 1-2 г/кг за 2-5 дней), глюкокортикостероиды (ГКС) в режиме пульс (дексаметазон 10 мг/м2/с в/в капельно, мах 28 мг/м2/с 4 дня) или пероральный прием (преднизолон 1,5-2 мг/кг/с 21 день с постепенным снижением дозы, общей продолжительностью приема не более 3 месяцев).
Пациентам с персистирующей и хронической формами заболевания для неотложной помощи также предлагаются препараты 1-й линии, при их неэффективности – переход на 2-ю линию: агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим 1-10 мкг/кг 1 раз в неделю п/к для детей младше 1 года или длительности заболевания менее 12 месяцев, или элтромбопаг 25-75 мг/с внутрь). Доза и длительность приема подбираются индивидуально. При неэффективности одной группы агонистов возможно переключение на другую группу. К препаратам 2-й группы также относится ритуксимаб (375 мг/м2 1 раз в неделю № 4).
В последние годы используется спленэктомия в качестве «терапии отчаяния», с учетом иммуногенной функции селезенки и защиты организма от внутриклеточных инфекций, а также с учетом маскировки различных иммунодефицитных состояний под ИТП. Эффективность метода до 70 %, перед проведением вмешательства ребенок должен быть вакцинирован согласно национальному календарю и дополнительно против менингококковой, пневмококковой и гемофильной типа В инфекций.
Трансфузия донорских тромбоцитов используется только при жизнеугрожающих кровотечениях с учетом низкой продолжительности жизни донорских тромбоцитов (3-7 суток), дополнительной иммунизации пациента и, как следствие, выработки большего количества антитромбоцитарных антител.
К вспомогательным методам терапии относятся антифибринолитики при кровотечении со слизистых и меноррагиях, комбинированные оральные контрацептивы для купирования обильных маточных кровотечений.
Ответ на терапию может быть полным (повышение тромбоцитов более 100 × 10/9л), парциальным (повышение тромбоцитов более 30 × 109/л или двукратное повышение от их «базального» количества) при остановке кровотечения. По длительности ответ может быть инициальным (менее 1 недели от начала проводимой терапии), транзиторным (от 1 до 6 недель) и длительным (более 6-ти месяцев после окончания лечения). Отсутствие ответа и потеря ответа характеризуются продолжающимся кровотечением и/или количеством тромбоцитов менее 30 ×109/л и/или отсутствием их двукратного повышения при инициации терапии или после достижения ответа соответственно.
Рецидив отражает указанные признаки через некоторое время после достижения ремиссии. Не рекомендуется использовать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) при снижении тромбоцитов менее 50 ×109/л, за исключением случаев крайней необходимости. Вакцинация пациентов проводится согласно национальному календарю, за исключением вакцинации против коревой краснухи, которая сопряжена с более высоким риском рецидивов тромбоцитопении.
Материалы и методы
Ретроспективно проведен анализ данных историй болезни 128 пациентов с тромбоцитопенией, находившихся на лечении в ГАУЗ КОКБ за 9 лет.
Результаты и обсуждение
С 2014 г. в ГАУЗ ККБ под наблюдением находились 128 пациентов с тромбоцитопенией. Из них 94 пациента с первичной иммунной тромбоцитопенией. Полная спонтанная клинико-лабораторная ремиссия получена у 48 пациентов с впервые выявленной тромбоцитопенией, у 5 – с затяжным течением и у 1 пациента с хронической формой. Всего пациентов с хронической формой – 37 человек. Из них у 18 детей течение нетяжелое, не требует медикаментозного лечения, у 8 пациентов течение средне-тяжелое (степень кровоточивости по СТСАЕ 2), получают лечение 1 линии по требованию, 4 пациента получают препараты 2 линии терапии (2 ребенка – ромиплостим, 2 – элтромбопаг), 7 пациентов находятся в полной клинико-лабораторной ремиссии после проведения спленэктомии.
Вторичную иммунную тромбоцитопению имели 17 пациентов. Из них, у 5 с тромбоцитопении дебютировал аутоиммунный гепатит, у 2 – системная красная волчанка, у 10 пациентов тромбоцитопения регистрировалась на фоне инфекционного процесса (3 – инфекционный мононуклеоз, 4 респираторная инфекция, 3 – неуточненная инфекция).
Неиммунная тромбоцитопения зарегистрирована у 17 пациентов. У 6 из них тромбоцитопения была первым симптомом острого лейкоза, у 1 документирован TAR-синдром, у 2 – ВИЧ-инфекции, у 3 пациентов тромбоцитопения была обусловлена чрезмерным приемом НПВП, у 3 детей снижение тромбоцитов отмечалось на фоне течения В12-дефицитной анемии, у 2 – на фоне гиперспленизма (врожденный порок развития вен печени и селезенки).
Клинический случай
Девочка П., 4 года. Диагноз первичной иммунной тромбоцитопении выставлен в декабре 2020 года. После перенесенной респираторной инфекции в клинике развился высокий кожно-геморрагический синдром по микроциркуляторному типу: множественные петехии на коже лица, на слизистой рта, кровотечения со слизистой рта, носовые, субконъюнктивальные кровоизлияния, экхимозы до 10 см. Параклинически – изолированное снижение тромбоцитов до единичных в поле зрения. С 2020 года отмечались ежемесячные госпитализации, в лечении применялись препараты 1-й линии (ВВИГ, ГКС-пульс). Регистрировался полный инициальный ответ с последующим снижением тромбоцитов до единичных и рецидивом высокого кожно-геморрагического синдрома. При обследовании исключены вторичные тромбоцитопении, системные заболевания соединительной ткани. По результатам пункции костного мозга исключены гемобластозы: пунктат костного мозга клеточный, полиморфный. Соотношение ростков не нарушено. Гранулоцитарный и эритроидный ростки без нарушения созревания. Мегакариоциты 0-1-2 в поле зрения (один из 10 – с одиночной отшнуровкой тромбоцитов), свободнолежащие тромбоциты в скудном количестве. Генетически исключен синдром Вискотта-Олдрича.
С апреля 2020 года получила 4 введения ацеллбии (ритуксимаб), получен полный тромбоцитарный ответ: тромбоциты увеличились с 12 до 159 × 109/л. Однако, спустя 7 месяцев отмечена потеря ответа: снижение тромбоцитов до 9 × 109/л, высокий кожно-геморрагический синдром, кровотечение из зон микроциркуляции. Начата терапия агонистами рецепторов тромбопоэтина (элтромбопаг) со стартовой дозы 25 мг/с. На фоне проводимого лечения количество тромбоцитов выросло: 148→158→231 × 109/л. Пациентка наблюдается амбулаторно гематологом ГАУЗ ККБ в детской поликлинике. Качество жизни не страдает.
Диспансерное наблюдение за детьми с впервые выявленной ИТП осуществляется не менее 2 лет, для детей с персистирующей и хронической формами – до перевода во взрослую сеть. Пациенты с хронической формой ИТП, риском развития кровотечений и количеством тромбоцитов менее 100 × 109/л должны быть направлены в МСЭ для оформления инвалидности.
Заключение
При динамическом наблюдении, своевременном обращении за медицинской помощью и адекватной терапии прогноз для жизни и здоровья пациентов с идиопатической тромбоцитопенией благоприятный.
Источник: идиопатическая тромбоцитопения. Опыт работы за 9 лет. Пример клинического случая.
Миронова А.В., Рождественская Ю.О., Болгова И.В., Юнкина Я.В., Елгина С.И., Рудаева Е.В., Мозес К.Б., Черных Н.С., Центер Я.
Мать и дитя в Кузсбассе № 1 (2024)
13.03.2024