Иммунодефицитные состояния при врожденных пороках сердца (обзор литературы)

Представлены данные исследований последних двух десятилетий о первичной и вторичной иммунологической недостаточности при врожденных пороках сердца (ВПС) как причине частых инфекционных осложнений до и после операций на сердце. На основании скринингов различного уровня приводятся данные о большей выраженности иммунологических нарушений при критических и цианотических ВПС при конотрункальных пороках по сравнению с таковыми при септальных дефектах и стенотических пороках.

Основные сведения о врожденных пороках сердца

Врожденные пороки сердечно-сосудистой системы (ВПС) — это существующие с рождения аномалии структуры или функции сердца и сосудов — даже в случае выявления патологии значительно позже. ВПС являются следствием нарушения эмбрионального развития. Смертность при ВПС до одного года жизни —не менее 40%, и 70% из них умирают в первые месяцы. Основным фактором выживаемости при ВПС являются их анатомо-морфологические характеристики, т.е. вид патологии.

Деление ВПС на «критические и некритические» основано на «серьезности» дефекта и его влиянии на центральную гемодинамику. Критические ВПС требуют срочной помощи или хирургического вмешательства в течение первых нескольких часов, дней или недель жизни, чему способствует немедленная правильная маршрутизация новорожденных, основанная на пренатальной и точной ургентной постнатальной диагностике ВПС. Некритические ВПС относятся к менее серьезным дефектам, которые могут быть прооперированы в более позднем возрасте и/или получать медикаментозное лечение на протяжении определенного периода. Установлено, что не менее 15% всех пороков сердца могут быть вызваны хромосомными аберрациями, генетическими мутациями или передаваться по наследству. Каждый год в мире на 50/1000 увеличивается количество больных, прооперированных по поводу ВПС. Разработаны различные типы кардиохирургических операций (радикальные, паллиативные, гемодинамические и эндоваскулярные), которые выполняются при лечении ВПС в зависимости от их клинической картины, гемодинамики и анатомии.

Инфекционные осложнения при врожденных пороках сердца

Своевременная кардиохирургическая коррекция является важнейшим фактором выживаемости детей с ВПС, которая во многих центрах в последние десятилетия превышает 90%. Однако операции бывают вынужденно отсрочены из-за интеркуррентной заболеваемости этих пациентов. При этом риски развития пневмонии, сепсиса и инфекционного эндокардита у детей с ВПС значительно выше, чем в популяции, что может привести к дальнейшим осложнениям и даже гибели пациентов. Увеличение риска инфекций у детей с ВПС C.S. Woodward (2011) связывает с нарушениями иммунного ответа и гемодинамическими нарушениями. Так, тяжелое течение бронхиолитов и пневмоний, вызванных респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекцией, в разы превышающее по частоте таковое у детей без ВПС, увеличивает частоту госпитализаций в 3 раза, а также необходимость лечения в блоках интенсивной терапии и летальность, что было установлено канадским исследованием течения РСВ-инфекции у детей с ВПС и другими исследованиями.

Заболеваемость пневмониями, в том числе атипичными пневмониями, связанными с внутриклеточными возбудителями (микоплазменной и хламидийной инфекциями), персистенция возбудителей могут стать причиной длительной искусственной вентиляции легких и острой сердечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургической коррекции ВПС. Риск развития эндокардита у детей с ВПС в 40 раз выше, чем у здоровых детей, особенно при цианотических и сложных ВПС. Такие дети являются основной группой риска инфекционного эндокардита до и после кардиохирургического лечения даже в периоде новорожденности и в раннем возрасте.

Жизнеугрожающим осложнением для детей с ВПС является сепсис — системная инфекция с полиорганным повреждением. При этом риски развития сепсиса и уровень смертности от него у младенцев с ВПС значительно выше, чем у младенцев без ВПС. Поэтому важное значение имеют методы оценки иммунологических нарушений, позволяющие оценить и уменьшить риски инфекционных осложнений кардиохирургии.

Иммунодефицитные состояния при врожденных пороках сердца

Склонность детей с ВПС к инфекции, по мнению авторов, может быть частично объяснена лежащим в ее основе иммунодефицитным расстройством. Это подтвердил обширный анализ D.J. Radford и Y.H. Thong, обнаруживший высокую частоту ИДС у детей с ВПС. Наблюдая широкий спектр дефицитов иммуноглобулинов (как при пороках с шунтированием крови, так и при стенотических пороках) и значительную корреляцию между наличием иммунодефицита и склонностью к инфекционным заболеваниям у исследуемой группы детей, авторы подчеркнули важность включения измерений подклассов IgG в комплекс диагностических мероприятий.

В более позднем конвенциональном иммунологическом исследовании D.J. Radford и соавт. 66 детей с ВПС у 32% из них было диагностировано ИДС по всем общепринятым критериям оценки параметров иммунитета (IgG, IgA, IgM, Т-клеточный иммунитет), а у большинства (53% из 66 детей) нарушения касались изменений подкласса IgG, причем у 26 пациентов (39% наблюдений) наблюдался преимущественно дефицит подкласса IgG4. Авторы обнаружили, что дети с конотрункальными аномалиями (тетрада Фалло, двойное отхождение сосудов от правого желудочка, транспозиция магистральных артерий и общий артериальный ствол) в большей степени предрасположены к развитию иммунодефицита с нарушением функции Т-клеток и особенностями подклассов IgG, и подчеркнули, что даже у несиндромальных пациентов с ВПС были определены нарушения иммунитета, дефицит иммуноглобулинов и Т-клеток. Исследователи подчеркивают повышенный риск инфекционных осложнений и важность раннего распознавания ИДС — и особенно дефицита IgG — у детей с ВПС, что, по их мнению, может улучшить результаты противомикробной и иммунокорригирующей терапии с использованием препаратов внутривенных иммуноглобулинов. Высокую частоту дефицита иммуноглобулинов по сравнению со здоровыми лицами подтвердили новые исследования G.P. Diller и соавт.

Ранние исследования на основании иммунологических тестов первого и второго уровня (ВОЗ, 1983) позволили сделать вывод, что степень вторичных ИДС определяется выраженностью недостаточности кровообращения и артериальной гипоксемии при цианотических ВПС и усугубляется после хирургических вмешательств, что нуждается в коррекции для уменьшения риска развития послеоперационных гнойно-септических и инфекционных осложнений. В то же время, по некоторым данным, не менее 30% ВПС сочетаются с генетическими синдромами, сопровождающимися внесердечными аномалиями, с врожденными пороками развития центральной нервной системы, опорно-двигательного аппарата, а также с иммунологической недостаточностью. В медицинской литературе сообщалось о примерно 13 синдромах, при которых иммунодефицит и ВПС могут сосуществовать. Некоторые генетические синдромы особенно часто сочетаются с ВПС, в том числе синдромы Дауна, врожденной асплении, Ди Джорджи (синдром делеции 22q11.2), Кабуки.

Точные механизмы, лежащие в основе связи между иммунодефицитом и ВПС, еще до конца не изучены. Однако было высказано предположение, что нарушение функции тимуса, аномальная дифференцировка лимфоцитов и хроническое воспаление играют ключевую роль в этом процессе.

В исследовании, проведенном A. Ahmed и соавт. было установлено, что сама хирургическая коррекция ВПС, включающая частичное или полное удаление тимуса, способствует развитию врожденных и приобретенных В-клеточных иммунодефицитов. Некоторые исследования показали, что генетические факторы способствуют сочетанному возникновению ВПС и иммунодефицита, поскольку при обоих состояниях могут обнаруживаться идентичные генетические аномалии. Констатируется необходимость дальнейших исследований для лучшего понимания механизмов и установления генетических факторов, лежащих в основе этой ассоциации и способствующих ей.

Таким образом, ИДС являются важной проблемой детей с ВПС, ухудшают результаты хирургических вмешательств и увеличивают риски летального исхода, поэтому раннее выявление и лечение иммунодефицита у пациентов с ВПС имеет важное значение для улучшения долгосрочных результатов.

В клинической пра ктике исследование иммунитета играет решающую роль для диагностики и лечения различных заболеваний. Существует множество доступных методов количественной и функциональной оценки иммунной системы, включая анализы клеточного и гуморального иммунитета, идентификацию и количественное определение популяций и субпопуляций иммунных клеток, уровней иммуноглобулинов, уровней комплемента, про- и противовоспалительных цитокинов, а также сложные иммуногистохимические исследования. Применяются новые высокоэффективные методики для выявления редких генетических мутаций, вызывающих иммунодефицит, генетические технологии секвенирования всего экзома и секвенирования следующего поколения. Из 2392 младенцев, прошедших тестирование с помощью секвенирования нового поколения (NGS), у 51 ребенка был диагностирован ПИД семи различных типов, причем самым распространенным оказался комбинированный иммунодефицит с ассоциированными или синдромальными признаками, который составил 25 из 51 случая (49%).

Отрадно, что 35 пациентов (68,6%) либо были излечены, либо достигли улучшения после диагностики ПИД. В последние годы для выявления структурных нарушений в иммунной системе применяются современные методы визуализации — компьютерная и магнитно-резонансная томография. Эти исследования также могут быть использованы для мониторинга прогрессирования заболевания и реакции на лечение.

Методы изучения иммунитета

Учитывая ограниченную информативность стандартных лабораторных методов, иммунологические тесты подтвердили свою важность в качестве дифференциально-диагностических критериев для воспалительных и невоспалительных поражений миокарда при принятии решения о необходимости операции у пациентов с ВПС, синдромом кардиомегалии и тяжелой миокардиальной дисфункцией. Выбор подходящего исследования зависит от клинического контекста и предполагаемого основного иммунного дефекта.

Для оценки функции клеточного иммунитета в последние три десятилетия показали свою информативность ДНК-маркеры развития Т- и В-клеток —TREC (T-cell receptor excision circle) и KREC (kappadeleting recombination excision circle). Открытие TREC и KREC в начале 1990-х гг. принадлежит группе исследователей Центра СПИДа имени Аарона Даймонда Рокфеллеровского университета Нью-Йорка под руководством Дугласа Ф. Никсона. Исследования показали, что в процессе созревания Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге происходит формирование клеточных рецепторов путем рекомбинации генов в ДНК-цепи, что приводит к созданию уникального участка, способного распознавать внешние агенты. Во время каждой рекомбинации происходит удаление небольшого фрагмента цепи с образованием эксцизионных колец TREC и KREC. Открытие TREC и KREC предоставило новые возможности для изучения иммунной системы и привело к лучшему пониманию механизмов перегруппировки генетического материала для генерации разнообразного набора Т-клеточных рецепторов, которые могут распознавать широкий спектр патогенов и реагировать на них. С момента первоначального открытия TREC и KREC были достаточно изучены, и их использование в качестве маркеров наивных Т- и В-клеток получило широкое распространение в иммунологических исследованиях у здоровых лиц различного возраста и при различной патологии, включая первичные и вторичные ИДС у новорожденных.

TREC являются высокочувствительными и специфичными для раннего выявления заболеваний с Т-клеточным иммунодефицитом (синдром Ди Джорджи, тяжелый комбинированный иммунодефицит и синдром Вискотта —Олдрича) и ВИЧ-инфекции, где истощение наивных Т-клеток, измеряемое с помощью TREC, связано с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом.

При заболеваниях с В-клеточным иммунодефицитом (Х-сцепленная агаммаглобулинемия и общий вариабельный иммунодефицит) высокочувствительны и специфичны показатели KREC, а при аутоиммунных заболеваниях значения KREC коррелируют с активностью процесса и ответом на терапию.

Эти маркеры стали важными — быстрыми, простыми, неинвазивными и относительно недорогими — современными высокочувствительными и специфичными компонентами комплексного неонатального скрининга в составе других тестов и маркеров широкого спектра генетических и метаболических нарушений. Измерение TREC и KREC позволяет проводить скрининг большого числа новорожденных за короткий промежуток времени.

Данные о возможности изучения TREC и KREC в качестве маркеров ИДС при ВПС немногочисленны. Установлено их значительное снижение по сравнению со здоровыми, а также при критических ВПС по сравнению с детьми с некритическими аномалиями. TREC и KREC проявили себя как многообещающие индикаторы для прогнозирования исходов у пациентов с ВПС.

Выводы

Таким образом, анализ публикаций о высоком риске инфекционных осложнений при кардиохирургических вмешательствах у детей с ВПС и частоте иммунологической недостаточности у этой категории пациентов подтверждает перспективность определения уровней TREC и KREC в качестве дооперационного скрининга у детей с ВПС для улучшения исходов операций.

Источник: Иммунодефицитные состояния при врожденных пороках сердца (обзор литературы).

Дегтярева Е.А., Мвела Б.М., Продеус А.П., Овсянников Д.Ю., Кантемирова М.Г., Алексеева О.В.,

Кудлай Д.А., Ким А.И., Нефедова И.Е., Рогова Т.В., Туманян М.Р., Корсунский И.А. Педиатрическая фармакология. 2023;20(5):507–514.

doi: https://doi.org/10.15690/pf.v20i5.2647

21.11.2023