Саркоидоз как причина генерализованной лимфаденопатии у ребенка дошкольного возраста: клинический случай
Обоснование
Лимфаденопатия — увеличение лимфатических узлов, сопровождающее многие заболевания, инфекционные и неинфекционные, а также прием лекарственных препаратов, используемых для их терапии. Наиболее частой причиной лимфаденопатии (до 50% случаев локальной и 90% — генерализованной) являются злокачественные новообразования. Одной из причин неопухолевых неинфекционных лимфаденопатий выступает саркоидоз — системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся поражением различных органов и систем, образованием неказеифицирующихся гранулем с иммунными (при участии Т-клеток и макрофагов) механизмами формирования гранулематозного воспаления. Гранулемы чаще всего образуются в легких и лимфатических узлах, но могут поражать любой орган и нарушать его функцию. По некоторым данным (Дания, 1979–1994), заболеваемость детей саркоидозом составляет 0,22–0,27 на 100 тыс. детской популяции.
По данным, в период с 2015 по 2020 г. в Тюменской области (без автономных округов) зафиксирован единственный случай верифицированного саркоидоза у ребенка в возрасте 4 лет и два случая саркоидоза у подростков; таким образом, заболеваемость за этот период в разные годы составляла 0,27–0,55 случая на 100 тыс. детского населения. Опубликованы единичные описания саркоидоза у детей младше 5 лет.
Низкая распространенность заболевания среди детей младшей возрастной группы, является причиной низкой настороженности специалистов в отношении таких случаев болезни, незнания тактики терапии и наблюдения за такими пациентами. В статье представлено описание клинического случая верифицированного саркоидоза легких и лимфатических узлов у ребенка 4 лет, а также опыта терапии и динамического наблюдения за пациентом.
Клинический пример
Девочка Н., возраст — 4 года, доставлена в приемное отделение стационара третьего уровня оказания медицинской помощи с жалобами на повышение температуры до 39 °С в течение последних 9 сут, выраженную слабость, утомляемость.
Анамнез заболевания. Заболела остро. Осмотрена педиатром в первые сутки заболевания по поводу высокой температуры (до 39 °С) и снижения аппетита. Установлен диагноз «острая респираторная вирусная инфекция», назначена симптоматическая терапия. В течение 5 сут амбулаторного лечения сохранялись интермиттирующая лихорадка с непродолжительным снижением температуры после приема жаропонижающих средств, отказ от еды и вялость, что явилось причиной госпитализации в стационар по месту жительства. При осмотре пальпировали лимфатические узлы верхней половины туловища (затылочные, сосцевидные, подчелюстные, передне- и заднешейные, подмышечные), а также лимфатические узлы нижней половины туловища (паховые, подколенные) — все размером до 0,5 см. В общем анализе крови: лейкопения — 2,4 х 109/л, снижение концентрации гемоглобина до 82 г/л; по данным рентгенографии органов грудной клетки — увеличение лимфатических узлов корня левого легкого. Предварительный диагноз: «Лихорадка без очага инфекции». В терапии: цефотаксим в возрастной дозировке, жаропонижающие препараты при повышении температуры выше 38,5 °С. На фоне терапии интермиттирующая лихорадка сохранялась. На 9-е сут от начала заболевания пациентка переведена в областную клиническую больницу для уточнения диагноза и определения тактики терапии.
Анамнез жизни. Со слов матери, ребенок от 2-й беременности, протекавшей на фоне инфекции мочевой системы в ранних сроках. Роды вторые, срочные, самостоятельные. Масса тела при рождении — 2930 г. Грудное вскармливание до 12 мес. Острые респираторные заболевания — 5–6 раз в год до настоящего заболевания. Вакцинация по возрасту, без особенностей.
Аллергоанамнез не отягощен. Саркоидоза у других членов семьи не выявлено.
Физикальная диагностика. При поступлении в областную клиническую больницу состояние тяжелое, тяжесть обусловлена симптомами интоксикации. Сознание ясное. Масса тела — 19 кг, рост — 106 см, индекс массы тела (ИМТ) — 16,9 кг/м2, SDS ИМТ — 1,1, SDS роста — 1,2. Менингеальные симптомы отсутствуют. Кожные покровы бледные, повышенной влажности, высыпаний нет. Периферические отеки отсутствуют. Видимые слизистые оболочки чистые. Пальпируются шейные, подчелюстные, подмышечные и паховые лимфатические узлы до 0,4 см, мягко-эластичные, неспаянные с окружающими тканями, без местных признаков воспаления. Катаральных явлений нет. Носовое дыхание свободное. Одышки нет, ЧДД — 22/мин SpO2 — 97%. Аускультативно в легких дыхание пуэрильное, проводится по всем полям, хрипов нет. Перкуторно ясный легочный звук. Тоны сердца ясные, ритм правильный, ЧСС — 128/мин. Артериальное давление — 92/50 мм рт. ст. Язык влажный. Живот правильной формы, мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень — +3,5 см из-под края реберной дуги, селезенка — +7 см из-под края реберной дуги (о наличии гепатоспленомегалии в прошлом информации нет). Перитонеальные симптомы отсутствуют. Стул регулярный, без патологических примесей. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Суставы правильной формы, активные и пассивные движения в полном объеме, безболезненные.
Предварительный диагноз Лихорадка без очага инфекции, генерализованная лимфаденопатия.
Дифференциальная диагностика Стратегия дифференциальной диагностики лимфаденопатии определена протоколом клинических рекомендаций «Лимфаденопатии» (2018): при обнаружении лимфаденопатии необходимо исключить наличие инфекционных, аутоиммунных и гематологических заболеваний, онкопатологии, иммунодефицита. С этой целью выполнен ряд лабораторных исследований. Показано, что большой спектр лабораторных исследований патологических отклонений не выявил. С целью исключения инфекционной причины генерализованной лимфаденопатии методом иммуноферментного анализа определяли наличие антител к вирусам иммунодефицита человека, гепатита С и В (HBs-антиген), методом полимеразной цепной реакции — наличие вируса простого герпеса 1, 2, 4 и 6-го типов, цитомегаловируса, вируса Эпштейна – Барр, с помощью реакции непрямой гемагглютинации — антитела к Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis. Результаты всех тестов отрицательные. Микробиологическое исследование мазка слизистой оболочки полости носа, зева, мочи, крови: роста микрофлоры не выявлено. Бактериологическое исследование кала: патогенные бактерии кишечной группы не выявлены. Тест с рекомбинантным туберкулезным антигеном человеческим: результат отрицательный. Флюорография родителей ребенка: патологии не выявлено. Проведены инструментальные исследования: компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и КТ органов грудной клетки. КТ органов брюшной полости с контрастным усилением в артериальную, венозную и отсроченную (6-я мин) фазы в высокоразрешающем режиме с толщиной срезов 64 х 0,5 мм с последующим построением трехмерных MIP, MPR, 3D-реконструкцией: размеры печени —16 х 8 х 14,5 см, селезенки — 10 х 5 х 17,2 см, без очаговых изменений плотности; в области нижнего края селезенки визуализируется добавочная долька размерами до 24 мм; в проекции ворот селезенки выявляются лимфатические узлы размерами до 16 мм; обнаружены множественные парааортальные лимфоузлы размерами до 11 мм, брыжеечные лимфоузлы — до 6 мм.
КТ органов грудной клетки, высокоразрешающий режим с толщиной срезов 64 х 0,5 мм с последующим построением реконструкций с толщиной среза 1 и 3 мм с последующим построением трехмерных MIP, MPR-рефор мации: по всем легочным полям, преимущественно в базальных отделах нижней доли левого легкого, определяются округлые образования (фокусы инфильтрации?) размерами до 3–9 мм, внутригрудные лимфатические узлы — до 6–7 мм, подмышечные лимфатические узлы — до 7 мм.
При неустановлении в результате клинического, лабораторного и инструментального исследований причины лимфаденопатии следующий этап диагностики должен включать (согласно) гистологическое исследование увеличенного лимфатического узла. В этой связи пациентке Н. была проведена миниторакотомия, выполнены медиастинальная лимфаденэктомия, биопсия легочной ткани. При гистологическом исследовании обнаружено множество гранулем без казеозного некроза, так называемых гранулем саркоидного типа. Принимая во внимание, что ранее иные гранулематозные заболевания были исключены, этот результат рассматривали как маркер саркоидоза. Гистологические препараты были пересмотрены в референсной лаборатории филиала Национального медицинского исследовательского центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний (г. Екатеринбург).
Определены неказеифицирующиеся эпителиоидноклеточные гранулемы. Отмечено, что полученные данные более соответствуют саркоидозу в гранулематозной стадии. Согласно клиническим рекомендациям, верификация саркоидоза проводится на основании данных физикального осмотра, лабораторных и инструментальных исследований. В частности, для саркоидоза характерны следующие изменения: при рентгенографическом исследовании органов грудной клетки или КТ органов грудной клетки могут быть обнаружены увеличение лимфатических узлов корней легких и средостения и/или двусторонние очагово-интерстициальные изменения в легких; при КТ органов брюшной полости — гепатоспленомегалия, а так-же множественные гипоэхогенные образования в печени и селезенке; волнообразное изменение СОЭ; повышение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); отрицательные туберкулиновые пробы; наличие эпителиоидноклеточных гранулем без воспалительной реакции, без признаков казеозного некроза при гистологическом исследовании лимфатических узлов и тканей, в которых были выявлены очаги воспалительных изменений.
Дополнительно проведено определение активности АПФ, составившей 285 Ед (норма 29–112 Ед), что является клинически значимым уровнем. На основании полученных данных был установлен клинический диагноз «Саркоидоз органов дыхания с поражением лимфоузлов средостения и забрюшинного пространства, II стадия».
Терапия в стационаре Антибактериальные препараты, назначенные в стационаре по месту жительства, были отменены при госпитализации в областную клиническую больницу в связи с отсутствием подтверждения бактериальной природы воспалительного процесса. Пациентке проводили симптоматическую жаропонижающую терапию, дезинтоксикационную инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами. В связи с отсутствием угрожающих жизни состояний и нарушений функций органов и систем принято решение отказаться от медикаментозной иммуносупрессивной терапии, выбрана рекомендованная тактика активного наблюдения. На фоне симптоматической терапии отмечена нормализация температуры тела, купирование синдрома интоксикации. На 14-е сут пациентка выписана на амбулаторный этап для наблюдения.
Динамика и исходы
После выписки из стационара с сентября 2018 до мая 2021 г. амбулаторное катамнестическое наблюдение за пациенткой осуществляла междисциплинарная команда в составе педиатра, фтизиатра-пульмонолога и иммунолога-аллерголога. Через 10 мес отмечено купирование (без специальной терапии) признаков анемии легкой степени (количество эритроцитов увеличилось с 3,63 до 4,69 х 1012/л, гемоглобина — с 93 до 116 г/л) и лейкопении (с 3,4 до 10,8 х 109/л). Зафиксировано периодическое снижение количества тромбоцитов (до 100 х 109/л) без клинических проявлений геморрагического синдрома. Умеренный дефицит витамина D (36,9 нмоль/л; норма 75–150 нмоль/л) был скорректирован до 82 нмоль/л пероральным приемом холекальциферола 3000 МЕ/сут в течение 45 сут с переходом на профилактическую дозу 1000 МЕ/сут.
При проведении контрольных иммунологических исследований в декабре 2020 г. у пациентки отмечено снижение показателей (доли и количества) цитотоксических лимфоцитов до 14,5% (299 кл/мкл), естественных киллеров — до 3,8% (78 кл/мкл) при значении иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов) 2,8 и нормальной концентрации общих сывороточных иммуноглобулинов.
В течение всего периода наблюдения отмечены полный регресс внутригрудной лимфаденопатии, купирование очаговых и фокусных образований, диагностированных при манифестации заболевания в легочной паренхиме, и реактивных изменений в зоне постоперационного рубца в правом легком. При контрольной КТ органов грудной клетки в течение первого года наблюдения отмечено появление новых очаговых образований, расположенных преимущественно субплеврально, а на втором году динамического наблюдения — и в верхних отделах легочной паренхимы с обеих сторон, которые в динамике подвергались спонтанному регрессу.
В период с 2018 по 2021 г. результаты ежегодных тестов с рекомбинантным туберкулезным аллергеном человеческим у пациентки отрицательные, флюорографическое исследование родителей за этот же период — без отклонений от нормы. Вместе с тем на фоне нормализации размеров лимфатических узлов и размеров печени сохранялась спленомегалия (+5 см из-под края реберной дуги). Сочетание спленомегалии и изменений в иммунограмме требовали исключения первичного иммунодефицита. В этой связи в феврале 2021 г. было проведено полноэкзомное секвенирование ДНК пациентки. Обнаружен гетерозиготный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 3 гена TNFRSF13B, приводящий к аминокислотной замене p.Cys104Arg. TNFRSF13B — мембранный
белок из надсемейства рецепторов факторов некроза опухоли, участвующий в регуляции иммунного ответа. В результате катамнестического наблюдения за пациенткой, учитывая отсутствие данных о нарушении дыхательных функций пациента с саркоидозом легких, в дальнейшей лечебной тактике от медикаментозной иммуносупрессивной терапии решено воздержаться.
Заключение
Лимфаденопатия у ребенка является частой причиной обращения за медицинской помощью. Однако генерализованная лимфаденопатия встречается значительно реже и является тревожным симптомом, требующим установления диагноза, который определит лечебную тактику. Особенностью описанного клинического случая является крайне редкая причина лимфаденопатии в детском возрасте — саркоидоз органов дыхания и лимфатических узлов. Отсутствие нарушения функции легких и поражения других органов позволило отказаться от применения иммуносупрессивной терапии. Знание рассматриваемой патологии позволит врачам своевременно выделять подобных пациентов из числа детей с лимфаденопатией, определять адекватную тактику динамического наблюдения, а в ряде случаев — и семейный прогноз.
Хорошева Е.Ю., Храмова Е.Б., Горохова Н.Е., Машкина Н.А., Козлов Н.В., Кузьмичева К.П.
Вопросы современной педиатрии. 2022;21(2):118–124.
https://doi.org/10.15690/vsp.v21i2.2393
14.12.2023