Клинические особенности течения разных форм миотонической дистрофии 1-го типа

Введение

Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) является одной из самых частых наследственных нервно-мышечных болезней среди взрослого и детского населения во всем мире. По разным данным, частота встречаемости МД1 варьирует в пределах 1:2500-1:8000. Для МД1 характерен «феномен основателя», в связи с чем в некоторых странах частота встречаемости выше. Самая высокая распространенность МД1 в мире – 158:100 000 – отмечается в Квебеке (Канада). Среди европейских стран лидируют Швеция и Хорватия, где частота встречаемости МД1 составляет 18:100 000. В одном из последних эпидемиологических исследований, проведенном в Нью-Йорке (США), распространенность болезни в городе составила 1:2100. В РФ крупные эпидемиологические исследования проводились лишь в некоторых регионах страны. Например, в Башкирии частота встречаемости МД1 крайне вариабельна среди отдельных этносов и в среднем составляет 3,01:100 000 населения, в Якутии – 21,3:100 000.

Несмотря на высокую распространенность МД1, существует проблема низкой выявляемости, особенно в детской популяции, в том числе на территории РФ. Трудности диагностики МД1 связаны с клинической гетерогенностью разных форм заболевания. Особенности дебюта и течения заболевания при каждой форме МД1, а также мультисистемность клинических проявлений приводят к задержке установления диагноза в среднем на 7 лет среди взрослых пациентов и на 13 лет у детей.

Часто болезнь диагностируется при уже развившейся тяжелой мышечной слабости, дыхательной недостаточности, нарушении сердечной проводимости, которые ассоциированы с инвалидизацией и повышенным риском летальности.

Таким образом, повышение осведомленности специалистов разных медицинских сфер и их клиническая настороженность в отношении МД1 будут способствовать более ранней диагностике и снижению смертности от кардиореспираторных нарушений, улучшат прогноз течения болезни и повысят качество жизни пациентов с МД1.

Этиология и патогенез

Миотоническая дистрофия 1-го типа – болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования и характеризуется высокой степенью пенетрантности. Болезнь связана с мутацией в гене DMPK (кодирующем белок-фермент миотонинпротеинкиназу), который картирован в локусе 19q13.2-13.3. Ген DMPK состоит из 15 экзонов протяженностью около 13 000 п.н. В 3’-нетранслируемой области гена DMPK находится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (CTG)n. Количество CTG-повторов у здоровых людей колеблется в диапазоне от 5 до 37, при наличии 38–49 повторов развивается состояние премутации. Носители таких аллелей не имеют клинической симптоматики, однако риск развития болезни у детей достаточно высок. Экспансия размером 50–80 CTG-повторов называется протомутацией и ассоциирована с формой МД1 с поздним дебютом или бессимптомным носительством.

В большинстве случаев выявлена умеренная положительная корреляция между количеством CTG-повторов и выраженностью клинических симптомов при МД1, а также обратная корреляция между количеством CTG-повторов и возрастом дебюта заболевания. Однако корреляция генотип-фенотип имеет место не во всех случаях из-за соматической нестабильности мутантных аллелей. Наибольшей стабильностью CTG-повторов обладают лейкоциты по сравнению с миоцитами и фибробластами. Таким образом, соматический мозаицизм наблюдается как в различных тканях, так и в пределах одной ткани. Также по мере прогрессирования болезни размер тринуклеотидной последовательности в соматических тканях может увеличиваться.

Для МД1, как и для всех болезней экспансии, характерен феномен антиципации – утяжеление клинической симптоматики в каждом последующем поколении, особенно при передаче мутации по материнской линии. При передаче мутации по отцовской линии экспансия, как правило, стабильна или даже может отмечаться тенденция к уменьшению числа CTG-повторов. Однако наследование премутации по отцовской линии ассоциировано с высоким риском увеличения экспансии до достижения полной мутации в следующем поколении, протомутация почти всегда приводит к значительному увеличению числа CTG-повторов. При передаче от матери премутации и протомутации наблюдается стабильность экспансии или ее незначимое увеличение в последующем поколении. Мутантный CTG-повтор в 3’-нетранслируемой области гена DMPK вызывает токсическую экспрессию РНК, которая накапливается в ядре и называется «ядерными включениями», что влияет на РНК-связывающие белки, приводя к потере функции белка MBNL1 (muscleblind-like protein) и к усилению функции CUGBP/Elav-like family protein (CELF). Белок MBNL участвует в регуляции альтернативного сплайсинга, поддержании стабильности мРНК, трансляции. Более ранние исследования выявили критическую роль белков MBNL в развитии нервно-мышечных болезней, а в последние годы также была обнаружена тесная связь между потерей функции MBNL и когнитивными нарушениями у пациентов с МД1. Белки семейства CELF участвуют в альтернативном сплайсинге, активация белков CELF1 и CELF2 была выявлена в головном мозге пациентов с МД1. CELF1 и CELF2 могут влиять на транскрипты в головном мозге, такие как разные экзоны Tau и экзон 5 NMDAR1. Тау-белки способствуют росту аксонов, участвуют в образовании аксональ ных микротрубочек и аксональном транспорте. NMDA-рецепторы являются ключевыми компонентами глутамат-опосредованных сигналов, способствующих возбуждающей синаптической передаче и пластичности, которые считаются основой обучения и памяти. Таким образом, эти изменения могут обусловливать развитие поведенческих и когнитивных нарушений.

Вышеописанные нарушения затрагивают работу сотни эффекторных генов, вызывая неправильный сплайсинг мРНК, что приводит к аберрантной экспрессии эмбриональных изоформ сплайсинга и потере функциональности продукта этих генов, что объясняет мультисистемность заболевания. Некоторые из этих нарушений сплайсинга напрямую связаны с клиническими проявлениями. Так, например, нарушение функции хлорного канала приводит к развитию миотонии, а изменения в инсулиновом рецепторе связаны с развитием инсулинорезистентности. В настоящее время достоверно не установлена прямая связь между нарушением сплайсинга мутантной РНК множества разных генов и клинической симптоматикой.

Диагностика

Помимо выявления основных клинических особенностей болезни, «золотым стандартом» диагностики МД1 является выявление экспансии CTG-повторов в крови методом ДНК-анализа – полимеразной цепной реакции или количественным методом блот-гибридизации. Необходимо помнить, что болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу, и при выявлении в семье носителя мутации в гене DMPK генетическому тестированию подлежат все сибсы, так как потомство находится в зоне высокого риска по наследованию МД1 (вероятность 50 %).

Важное место в диагностике МД1 занимает электронейромиографическое исследование. При проведении игольчатой миографии у взрослых пациентов и детей старше 10 лет регистрируются электрофизиологическая миотония (миотонические разряды – спонтанно возникающие разряды высокой частоты (20–80 Гц) с нарастанием и убыванием как амплитуды, так и частоты потенциалов двигательных единиц) и первично-мышечный уровень поражения преимущественно в дистальных отделах конечностей. У детей младше 10 лет электрофизиологическая миотония и изменение параметров потенциалов двигательных единиц встречаются редко. Уровень креатинфосфокиназы у пациентов с МД1 часто находится в пределах нормальных значений или может быть повышен, в среднем до 500 Ед/л (при норме 200 Ед/л). При проведении ряда исследований мышц методом магнитно-резонансной томографии было обнаружено, что жировая дегенерация изначально выявляется в следующих мышцах: медиальной икроножной, камбаловидной, передней большеберцовой и глубоком сгибателе пальцев рук. Измене ния на томограмме коррелируют с возрастом пациента, количеством CTG-повторов и степенью выраженности пареза. В настоящее время в клинической практике для диагностики МД1 проведение морфологического исследования биоптата мышцы нецелесообразно ввиду неспецифичности изменений.

Клинические формы

В зависимости от возраста дебюта заболевания и количества CTG-повторов выделяют врожденную, инфантильную, ювенильную, классическую (взрослую) и форму с поздним дебютом. 50–150 CTG-повторов обычно выявляются у пациентов с поздней формой (после 40 лет), 50–1000 CTG-повторов характерны для классической формы, при дебюте в детском возрасте количество CTG-повторов превышает 800, а при врожденной форме МД1 их количество составляет более 1000.

Для всех форм характерна мультисистемность, включая вовлечение сердечно-сосудистой, эндокринной, центральной нервной системы, гастроинтестинального тракта, а также офтальмологические нарушения.

Обсуждение

Несмотря на то, что МД1 является одной из самых распространенных нервно-мышечных болезней среди общей популяции в мире, существует проблема ее низкой выявляемости, особенно среди детей. Данная проблема отчасти обусловлена гетерогенностью клинической симптоматики, мультисистемностью и особенностями дебюта МД1 при разных формах. Низкая выявляемость МД1 среди детского населения обусловлена отсутствием в дебюте болезни классических проявлений, присущих взрослой форме. Такие дети наблюдаются с задержкой психоречевого развития, расстройствами аутистического спектра и другими поведенческими нарушениями у детских психиатров. Трудности диагностики МД1 у пациентов 1-го года жизни могут быть связаны с неспецифическим симптомокомплексом «вялого ребенка», который наблюдается при большом количестве других нозологий. Также волнообразное течение болезни с первым пиком дебюта на 1-м месяце жизни с последующим наступлением временной стабилизации состояния приводит к задержке установления диагноза. У детей с врожденной формой болезни имеются вышеописанные фенотипические особенности, при наличии которых МД1 будет первым заболеванием в списке дифференциального диагноза «вялого ребенка»; для МД1 ключевым часто является осмотр матери ребенка. Также при классической форме у пациентов развиваются преимущественно дистальный периферический тетрапарез и слабость сгибателей шеи, а при дебюте болезни в детском возрасте мышечная слабость может отсутствовать или быть выраженной незначительно. Миотония, встречающаяся у преобладающего большинства пациентов с классической формой болезни, у детей, как правило, отсутствует примерно до 10-летнего возраста. Катаракта, являющаяся самым частым соматическим симптомом у взрослых пациентов, при детских формах болезни встречается редко.

Затрагивая тему генетической диагностики, необходимо отметить, что преобладающее большинство лабораторий в России используют трехпраймерную полимеразную цепную реакцию, с помощью которой можно подтвердить диагноз. Использование количественного метода блот-гибридизации позволяет посчитать точное количество CTG-повторов, что является актуальным для болезней экспансии. Хорошо известно, что для таких болезней характерен феномен антиципации. Зная точное количество CTG-повторов, можно предположить примерный возраст дебюта МД1 и оценить прогноз. Хотя большинство публикаций указывают на положительную корреляцию между количеством CTG-повторов и тяжестью течения болезни, в некоторых отдельных случаях выявлено несоответствие данной закономерности. С прогностической точки зрения и для выявления возможных, описанных ранее в разных исследованиях несоответствий важно определение точного количества CTG-повторов у популяции российских пациентов с МД1. Особое социальное значение имеет создание и поддержание регистра пациентов с МД1, а также объединение пациентов и их семей в пациентские сообщества.

Создание подобных организаций позволит обеспечить коммуникацию между семьями, повысить осведомлен ность о течении болезни, возможных осложнениях МД1 и способах их предотвращения как у пациентов, так и у медицинских сообществ, а также улучшить качество оказываемой медицинской помощи и повысить качество жизни пациентов с МД1. Сейчас в мире несколькими ведущими лабораториями ведется разработка патогенетической терапии, включающей 3 подхода: создание малых молекул, создание препаратов на основе антисмысловых олигонуклеотидов и заместительную генную терапию; часть препаратов проходят II и III фазу клинических испытаний. В связи с этим ожидаются значительные изменения в подходах к терапии МД1 уже через несколько лет.

Заключение

Миотоническая дистрофия 1-го типа характеризуется выраженной гетерогенностью симптоматики; клиническая картина при врожденной форме, форме с дебютом в детском возрасте и классической форме значительно различается. Если для взрослой формы МД1 характерен классический фенотип заболевания в виде преобладания в клинической картине мышечных симптомов, то для инфантильной и ювенильной форм на первый план выходят интеллектуальные и поведенческие нарушения, в то время как миотония и мышечная слабость менее выражены. Также можно наблюдать вариабельность прогноза при различных формах МД1: при врожденной форме смертность вследствие дыхательной недостаточности или синдрома внезапной детской смерти наблюдается почти у половины пациентов, в то время как у пациентов с поздним дебютом болезни продолжительность жизни, как правило, не изменена. Таким образом, осведомленность врачей разных специальностей о клиническом полиморфизме МД1 необходима для ранней диагностики и внедрения мультидисциплинарного подхода ведения пациентов для улучшения прогноза и повышения качества их жизни.

Источник: Клинические особенности течения разных форм миотонической дистрофии 1-го типа

Ерохина Е.К., Мельник Е.А., Влодавец Д.В.

Русский журнал детской неврологии 2023;18(1):20–35.

DOI: 10.17650/2073-8803-2023-18-1-22-37

19.12.2023