Синдромы Стиклера. Генетическая гетерогенность. Клинический полиморфизм. Новые мутации

Синдромы Стиклера – наследственные заболевания соединительной ткани, при которых нарушается структура и функция фибриллярных коллагенов 2-го, 9-го или 11-го типов, экспрессирующихся в стекловидном теле, гиалиновых и эластических хрящах.

Первый синдром Стиклера был описан в 1965 году педиатром Gunnar B. Stickler с соавторами (клиника Мейо, город Фарибо, штат Миннесота) как «прогрессирующая артроофтальмопатия». Авторы статьи наблюдали мальчика 12 лет с миопией высокой степени и дегенеративными изменениями в суставах. Семейный анамнез пробанда был отягощён слепотой у матери и наличием сходных клинических проявлений у других членов семьи. В дальнейшем описание фенотипических проявлений синдрома было дополнено наличием орофациальной, слуховой патологии и регматогенной отслойки сетчатки. Частота в популяции 1:7500–10 000 человек. Гендерные различия отсутствуют.

Согласно данным OMIM, выделяют 5 типов синдромов Стиклера. В течение последних 20 лет в литературе обсуждается вопрос о целесообразности дополнительного выделения подтипов данных заболеваний, основанных на результатах молекулярно-генетического и офтальмологического обследования.

Синдром Стиклера, тип I, OMIM:108300, АД тип наследования. Встречается с частотой 80–90 % среди пациентов с данной патологией. Обусловлен патологическими вариантами гена COL2A1, локус 12q13.11, который кодирует синтез коллагена II типа, состоящего из трех идентичных альфа-1 цепей. Данный белок является основным структурным компонентом молекул фибриллярного коллагена хрящевой ткани, стекловидного тела, внутреннего уха, барабанной перепонки и межкостных суставов среднего уха. По данным OMIM, в настоящее время в гене COL2A1 описано 17 мутаций, приводящих к развитию синдрома Стиклера I типа. 10 мутаций связаны с развитием классического синдрома Стиклера, тип 1; 6 – с синдромом Стиклера, тип 1, несиндромальный, преимущественно с глазной симптоматикой, и синдром Стиклера, тип 1, проявляющийся регматогенной отслойкой сетчатки вследствие её дегенерации. Это приводит к её разрыву и отделению от пигментного эпителия и накоплению витреоретинальной жидкости в субретинальном пространстве. Коллаген II типа функционирует в тесном тандеме с коллагенами IX и XI типов. Коллаген XI типа выполняет функцию ядра, которое окружено коллагеном II типа, а коллаген IX типа соединяет указанные коллагеновые волокна с другими компонентами внеклеточного матрикса.

Клиника синдрома Стиклера, тип I характеризуется глазной симптоматикой (миопия, мембранозная аномалия стекловидного тела 1 типа, отслойка сетчатки, увеличение размера роговицы и глазного яблока), орофациальными нарушениями (уплощение средней части лица, маленький, вздёрнутый нос с запавшей переносицей и вывернутыми ноздрями, палатосхизис, микроретрогения), скелетной патологией (артропатия, деформация грудной клетки, спондилоэпифизарная дисплазия, гипермобильность суставов, кифосколиотическая осанка, иногда марфаноидный фенотип и др.).

Синдром Стиклера, тип I, несиндромальный, OMIM:609508, аллельный вариант синдрома Стиклера, тип I с АД типом наследования, преимущественно проявляется глазной симптоматикой. Клиника: врождённая мембранозная аномалия стекловидного тела 1 типа, регматогенная отслойка, решётчатая дегенерация сетчатки, увеличение глазного яблока и др. Остальные типичные для данного синдрома признаки, такие как нарушение слуха, орофациальные аномалии, ранний остеоартрит, палатосхизис и др. отсутствуют или выражены слабо.

Синдром Стиклера, тип II, OMIM: 604841, АД, обусловлен патогенными вариантами гена COL11A1, локус 1p21.1. Ген COL11A1 кодирует альфа-1 цепь коллагена XI типа, которая связывается с альфа-2 цепью, кодируемой геном COL11A2 и альфа-1 цепью коллагена II типа, кодируемой геном COL2A1, образуя гетеротримерный коллаген XI типа. Коллаген XI типа участвует в регулировании диаметра и расстояния между волокнами коллагена II типа во время его фибриллогенеза, что приводит к формированию фенотипа «стекловидного тела с бусинами». Недостаток коллагена XI типа способствует дефициту коллагеновых фибрилл в хрящах, что вызывает черепно-лицевые, мышечно-скелетные аномалии и более частые (82,5 %) и тяжёлые нарушения слуха по сравнению с больными синдромом Стиклера 1 типа (52 %). Клиника: ранняя миопия, мембранозная аномалия стекловидного тела 2-го типа, отслойка сетчатки, решётчатая дистрофия, увеличение размера глазного яблока, катаракта; сенсоневральная тугоухость, гипермобильность барабанной перепонки; типичные лице-челюстные аномалии, раздвоенный язычок; мягкая форма спондилоэпифизарной дисплазии, гипермобильность суставов и артропатии на 3–4-м десятилетиях жизни.

Синдром Стиклера, тип III, син. отоспондиломега-эпифизарная дисплазия, OMIM: 184840, АД, обусловлен патогенными вариантами в гене COL11A2, локус 6p21, кодирующем альфа-2 цепь коллагена XI типа, который экспрессируется только в хрящах. Клиника: нейросенсорная тугоухость, увеличение эпифизов, орофациальные дисморфии, отсутствие глазной симптоматики.

Синдром Стиклера, тип IY, OMIM:614134, АР, обусловлен патогенными вариантами в гене COL9A1, локус 6q13. Клиника: нейросенсорная тугоухость, миопия, витреоретинопатия и эпифизарная дисплазия.

Синдром Стиклера, тип Y, OMIM: 614254, АР, описан в семье азиатско-индийского происхождения. Обусловлен патогенными вариантами в гене COL9A2, локус 1p34.2. Клиника: миопия высокой степени, витреоретинальная дегенерация, отслойка сетчатки, нейросенсорная тугоухость.

Цель исследования: выявить и впервые подробно описать фенотипические особенности синдромов Стиклера I и II типов, обусловленных новыми патогенными вариантами в генах COL2A1 и COL11A1 у двух российских пациентов из неродственных семей.

Материал и методы. Проведён анализ данных литературы. Осуществлено клинико-генеалогическое, клинико-лабораторное и клинико-инструментальное обследование двух пробандов. Молекулярный анализ выполнен с использованием секвенирования нового поколения (NGS) на аппарате «Jllumina», USA (панель: «Наследственные заболевания глаз»). С целью верификации результатов, полученных методом NGS у пробандов и их родителей, применено прямое секвенирование по Сэнгеру («Genetic Analyzer 3130», «Applied Biosystems») экзонов 2 и 3 и прилегающих участков гена COL2A1, а также экзонов 38, 39, 50 с фланкирующими участками интронов гена COL11A1.

Результаты и обсуждение. Случай 1. Пробанд И., мальчик, 3 года 8 мес. Жалобы семьи на утомляемость, мышечную слабость, гипермобильность суставов, ночные боли в коленях, близорукость, гиперкинезы языка, задержку речевого развития, заикание, кариес, пульпиты, сложности с обучением. Анамнез жизни и болезни. Ребёнок от первой беременности путём ЭКО (мужской фактор). 1-й триместр – с угрозой выкидыша, 2-й и 3-й – без особенностей. Роды физиологические на 38-й неделе, масса тела – 2950 г, длина – 51 см. Крик сразу, Апгар 8/9 баллов. Выписан на 5-е сутки. Вскармливание грудное до одного года.

С первых дней жизни – мышечная гипотония, попёрхивание, срыгивания во время кормления. В возрасте 1 мес. диагностирована расщелина мягкого нёба (оперирован). Исключалась аномалия Пьера – Робена. Психомоторное, доречевое и речевое развитие с тенденцией к задержке. Голову держит с двух мес., переворачивается с 5 мес., встаёт с 9 мес., но пошёл в 1 год 2 мес. Гулит – с трех мес., первые слоги и слова – в 2 года, короткие фразы – после трех лет.

Первые зубы – в 10 мес., 2-е моляры – с трех лет. После года – признаки близорукости (подносил игрушки близко к лицу). В 1,5 года осмотрен офтальмологом. Диагностирована миопия высокой степени – 8D на оба глаза. С этого времени носит очки. В 3 года 6 мес. – артрит левого коленного сустава. Семейный анамнез не отягощён.

Клинически: долихостеномелия, долихоцефалия, высокий лоб, орофациальные нарушения, арковидное нёбо, аномалия прорезывания, кариес зубов, миатонический синдром, кифосколиотическая осанка, вальгусная деформация голеней, «хруст» и гипермобильность суставов (шкала Beihton – 8 баллов), рекурвация локтевых и коленных суставов, нестабильность надколенников, экзостозы большеберцовых костей (R-gr: неостеогенная фиброма нижней трети правой бедренной кости, экзостозы верхней трети большеберцовых костей с обеих сторон), плановальгусная установка стоп. Гиперэластичность, истончение кожи. Диастаз прямых мышц живота, расширение пупочного кольца, «шалевидная мошонка». Состояние внутренних органов, мышечная сила и тонус в норме.

Диагноз: Синдром Стиклера? Молекулярно-генетическое обследование (2017 г.). Выявлен: ранее не описанный вариант 12:48380211 G>A (GRCh37) NM_001844.4: с.1435C>T (p.Gln479Ter) в гене COL2A1 в гетерозиготном состоянии. Частота данного варианта нуклеотидной последовательности в контрольной выборке ЕхАС, Decipher не зарегистрирована. Изменения в этом гене ассоциированы с АД синдромом Стиклера I типа, OMIM:108300. Вариант расценен как патогенный в результате возникновения стоп-кодона, приводящего к преждевременной терминации трансляции и остановке синтеза белка, что вызывает его недостаточность. Методом прямого секвенирования по Сэнгеру (аппарат «Genetic Analyzer 3130») осуществлены верификация выявленного варианта у пробанда и обследование родителей. Статус мутации – патогенный вариант de novo.

Случай 2. Пробанд К., мальчик, 3 года 6 мес. Жалобы семьи на патологию зрения. На предыдущих этапах исследования методом секвенирования по Сэнгеру исключены: первичная глаукома, тип 3А типа, синдромы Маршалла и Маршалла – Стиклера.

Семейный анамнез не отягощён. Анамнез жизни и болезни. Ребёнок от второй нормально протекавшей беременности (первая беременность – брат, здоров). Роды физиологические на 39 неделе. Масса тела – 4060 г, длина – 56 см. Апгар 8/9 баллов. Выписан на 5-е сутки. Психомоторное, доречевое, речевое и физическое развитие по возрасту. Через неделю после рождения мать обратила внимание на большой размер глаз ребёнка. При плановом осмотре офтальмолога в 1,5 месяца выявлена врожденная глаукома, миопия высокой степени правого и средней степени левого глаза. Проведена синустрабекулэктомия с базально-клапанным ириденклейзисом на правом, а через месяц – на левом глазу. В 4 месяца – повышение внутриглазного давления на правом глазу (повторная синустрабекулэктомия). В возрасте 1 года выявлена осложненная катаракта на правом глазу.

Клинически: брахицефалия, гиперостоз затылочной области, высокий лоб, орофациальные нарушения, микроретрогения, арковидное нёбо, прямой прикус, диастема, мегалокорнеа, «голубые склеры», кифосколиоз, поясничный гиперлордоз, гипермобильность суставов – 6 баллов (шкала Beihton), избыточная подвижность височно-нижнечелюстного сустава, нестабильность надколенников, плосковальгусная установка стоп. Кожа тонкая, растяжимая. Состояние внутренних и наружных половых органов, мышечная сила и тонус – в норме. Диагноз: Синдром Стиклера?

Результаты экзомного секвенирования ДНК (панель: «Наследственные заболевания глаз»), 2018 г. Выявлен: патогенный вариант 1:103474073 СТ>С (GRCh37) NM_080629.2 c.1666-2delA, rs1057517989 в 14 интроне гена COL11A1 в гетерозиготном состоянии, приводящий к нарушению канонического сайта сплайсинга. Частота встречаемости данного варианта в контрольной выборке ExAC<0,01 %. Методом прямого секвенирования по Сэнгеру проведены верификация данного варианта и обследование родителей. Статус варианта расценен как патогенный de novo. Через 3,5 года (2022 г.) осуществлён пересмотр результатов молекулярного исследования. Выявлен ранее диагностированный, но детально не описанный в литературе патогенный вариант del c.1666-2delA в 14 интроне гена COL11A1. В возрасте 5,5 лет диагностирована регматогенная отслойка сетчатки на правом глазу, доходящая до макулярной зоны (проведено круговое эписклеральное пломбирование). Через месяц рецидив отслойки сетчатки (выполнена микроинвазивная задняя витрэктомия) и барьерная лазеркоагуляция сетчатки. Результаты офтальмологического обследования в 7 лет: Vis OD sph-8,0 cyl-2,0 ax 20=0,3 ВГД 15-16 мм рт. ст. по Маклакову. Vis OS sph-5,5 cyl-2,0=1,0 ВГД 15-16 мм рт. ст. по Маклакову. Биомикроскопия правого глаза: помутнение задней капсулы хрусталика и задних кортикальных слоев. ДЗН розовый, контуры четкие, ЭД 8/10. По краю макулярной зоны – линия самоотграничения бывшей отслойки. На левом глазу хрусталик прозрачен. ДЗН розовый, контуры четкие, ЭД 6/10, макулярная зона и периферия без очаговой патологии. Особенностью клинического течения синдрома Стиклера, тип II, обусловленного патогенным вариантом del c.1666-2delA в 14 интроне гена COL11A1, является наличие тяжёлой патологии обоих глаз: глаукома, миопия, сложный миопический астигматизм, рецидивирующие регматогенные отслойки, периферические разрывы сетчатки, катаракта и от- сутствие фенотипа «стекловидного тела с бусинами», а также нарушения слуха.

Заключение.

Представленные подробные описания особенностей клинического течения синдромов Стиклера I и II типов, обусловленные редкими, новыми патогенными вариантами, внесут значимый вклад в улучшение диагностики и разработку персонализированной терапии данной патологии.

Источник: Синдромы Стиклера. Генетическая гетерогенность. Клинический полиморфизм. Новые мутации

Кадурина Т. И., Воронцова Т. Н., Осиновская Н. С., Гуламшаева А. Н.

Медицинский вестник Северного Кавказа. 2023;18(3):260-264.

DOI – https://doi.org/10.14300/mnnc.2023.18061

08.12.2023