Болезнь Гиршпрунга у детей с синдромом Дауна: особенности клиники, диагностики и лечения

Сотрудниками Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова был проведен обзор и обобщение информации о сочетанной патологии у пациентов с аганглиозом и синдромом Дауна, особенностях течения заболевания, возможных причинах высокой частоты осложнений в данной группе пациентов. Информированность врача, а также родителей о возможном риске развития тяжелого энтероколита у ребенка с аганглиозом в сочетании с синдромом Дауна позволит корректно определить тактику лечения, послеоперационного наблюдения таких пациентов и своевременно предупредить серьезные осложнения.

Введение

Болезнь Гиршпрунга (БГ) – патология энтеральной нервной системы врожденного характера, характеризующаяся отсутствием ганглиозных клеток в подслизистом и межмышечном нервных сплетениях кишечника. Нарушение перистальтики аганглионарного участка кишки ведет к полной или частичной его непроходимости. В настоящее время общепризнанной является теория внутриутробного нарушения миграции нервных клеток от нервного гребня. Корректное своевременное хирургическое лечение (резекция аганглионарного участка и наложение кишечного анастомоза) позволяет достигнуть хороших функциональных результатов и качества жизни у 75% пациентов, тем не менее, у четверти больных сохраняются осложнения (энтероколит и хронический запор, недержание кала), которые обусловливают неудовлетворительные отдаленные результаты.

Синдром Дауна (СД ) — наиболее частая хромосомная аномалия, сочетающаяся с болезнью Гиршпрунга (2-10%). У детей с синдромом Дауна, которые достоверно чаще по сравнению с общей популяцией имеют хронический запор, необходимо исключить БГ как причину нарушения дефекации.

Жизнеугрожающее осложнение БГ – энтероколит – чаще встречается у детей с трисомией по 21 хромосоме. Причины этого до настоящего времени до конца не изучены.

Сочетанная патология при болезни Гиршпрунга

Приблизительно 18% лиц с БГ имеют сочетанные пороки развития. Наиболее частые аномалии – пороки развития почек и мочевыделительной системы – 21%, врожденные пороки сердца – 5%, аномалии зрительного и слухового аппаратов – 9 и 5% соответственно, пороки развития центральной нервной системы (ЦНС) – 2%.

В последние десятилетия выявлено не менее 10 мутаций в различных генах при БГ. Среди них мутации в RET, EDNRB, END3-генах. БГ также может сочетаться с хромосомными аномалиями (до 12%). СД – наиболее частая хромосомная патология, сочетающаяся с БГ, по данным зарубежной литературы, сочетается с БГ в 2-10% случаев. И напротив, приблизительно у 0,6-3% людей с СД была выявлена БГ.

В 1956 году было сообщено о первом случае БГ у 38-дневного мальчика с СД, в последующие десятилетия неоднократно публиковались работы по данной проблеме. Отмечено, что у детей с СД чаще встречаются ректосигмоидная или субтотальная формы БГ и крайне редко тотальный аганглиоз. Существуют предположения о том, что генетические факторы, которые приводят к изменению эмбрионального развития при СД, могут быть результатом нарушений механизмов клеточной адгезии. Возрастание клеточной адгезии может приводить к раннему созреванию и угнетению нисходящей внутриутробной миграции нейробластов по ЖКТ.

Уточнялось, что ген-модификатор для БГ (т.е. ген, не имеющий собственного выражения в фенотипе, но оказывающий усиливающее или ослабляющее влияние на экспрессию других генов) может быть расположен на 21 хромосоме. Это косвенно подтверждают молекулярные исследования, посвященные периганглионарному коллагену VI типа, уровень которого у пациентов с БГ повышен вдвое, а у пациентов с сочетанием БГ и СД – втрое. Как известно, гены, кодирующие ключевые субъединицы для сборки коллагена, расположены на 21 хромосоме.

Особенности течения болезни Гиршпрунга у детей с синдромом Дауна

Описаны повышенные риски осложненного течения БГ у пациентов с СД. Отмечено, что уровень смертности при таких ситуациях выше, причиной чаще выступают ВПС и гиршпрунг-ассоциированный энтероколит (ГАЭК).

Частота пороков развития сердечно-сосудистой системы у пациентов с сочетанием БГ и СД достигает 22%. Считается, что эта связь может быть обусловлена общим дефектом в клетках нервного гребня.

ГАЭК – одно из самых серьезных осложнений БГ, достоверно чаще встречается у детей с СД. По данным разных исследований, энтероколит при БГ в сочетании с СД отмечен в 29-48% случаев, чаще в неонатальном периоде. После операции частота рецидивирующего ГАЭК у таких детей остается значимой и нередко обуславливает более высокую смертность по сравнению с пациентами с аганглиозом без СД.

Послеоперационный ГАЭК может возникнуть через несколько лет после операции, иногда может приобретать хроническое течение. Этиологические факторы данного состояния также до конца не изучены. Высказываются предположения о выраженном дефиците опосредуемой Т-клеточной цитотоксичности и недостатке продукции интерферона у детей с СД, а также нарушении регуляторной и защитной функции всего лейкоцитарного звена.

Немало фундаментальных работ посвящено роли серотонина в развитии ГАЭК у детей с сочетанием СД и БГ. Серотонин, вырабатываемый кишечными нейронами, влияет на формирование слизистой оболочки кишечника, а также на энтеральную нервную систему, способствуя нейропротекции и адекватному нейрогенезу посредством действия на рецепторы 5-НТ2В. Таким образом, серотонин выступает в роли нейротрансмиттера, а также фактора роста и развития энтеральной нервной системы в постнатальном периоде. Как известно, синтез серотонина из аминокислоты триптофана проходит при участии фермента триптофан-гидроксилазы (ТФГ). В экспериментальных работах было обнаружено, что общее число энтеральных нейронов у мышей, у которых отсутствует ТФГ, значительно ниже, чем в контрольной группе.

Отмечено, что экспрессия ТФГ была снижена в межмышечном сплетении и мышечных слоях аганглионарного участка толстой кишки у детей с БГ без клиники ГАЭК. Однако у детей с ГАЭК экспрессия ТФГ была снижена как в аганглионарном, так и в нормальном участках кишки. ГАЭК – опосредованное серотонинергическое повреждение нейронов может способствовать нарушению функции толстой кишки и рецидивам энтероколита, несмотря на корректно выполненную операцию.

Другим нейромедиатором, участвующим в развитии и функционировании нервной системы, является вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Уровень ВИП в крови повышен у новорожденных с СД. Кроме того, внутриутробная блокада ВИП у пациентов с СД сопровождается постнатальной гипотонией, задержкой роста и развития.

Помимо ГАЭК другие послеоперационные осложнения (сохраняющееся вздутие живота, усиленная перистальтика, периодическая рвота, запор) также чаще отмечены у детей с сочетанием БГ и СД.

Данные о частоте хирургических осложнений и неудовлетворительных функциональных результатах у детей с БГ и СД разнятся. Ряд коллег чаще отмечает у таких пациентов несостоятельность анастомоза, временное или постоянное каломазание, недержание кала, хронический запор. Единичны работы, где эта взаимосвязь не подтвердилась, при этом выборка исследуемых пациентов была менее 10.

Русскоязычные работы, посвященные особенностям течения БГ у пациентов с СД, единичны. Информация, предоставляемая коллегами, чаще ограничивается упоминанием о частоте сочетания двух патологий или о повышенном риске послеоперационных осложнений при СД.

По данным метаанализа 2013 года (статистический анализ 41 когортного исследования за последние 50 лет), в котором было учтено более 16.000 пациентов с БГ, трисомия по 21 хромосоме выявлена у 7,32% детей. Отмечено, что сочетанная патология (БГ и СД) чаще встречалась у мальчиков (4:1, 3:1). Частота дооперационного энтероколита у детей с СД была достоверно выше. Частота послеоперационного ГАЭК, а также каломазания после операции оказалась статистически значимо выше у пациентов с СД. При оценке отдаленных результатов и таких осложнений, как задержка стула после операции и истинное недержание кала (анальная недостаточность), значимых различий в группах детей с БГ в сочетании с СД и без него обнаружено не было. Регистрировали более высокую смертность в группе пациентов с СД. Авторы связали это с частой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы.

Заключение

Таким образом, течение болезни гиршпрунга у детей с синдромом Дауна имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать практикующим врачам. В первую очередь, необходимо уделять внимание обследованию сердечно-сосудистой системы у данной группы детей с целью своевременного выявления и коррекции ВПС. Во-вторых, у этих пациентов по- вышен риск развития серьезного осложнения – гиршпрунг-ассоциированного энтероколита. Это может быть объяснимо изменениями состояния иммунной системы, а также нарушением функции нейромедиаторов, нейропептидов (серотонина и вазоактивного интестинального пептида) и их рецепторов. Доказано, что именно патология сердечно-сосудистой системы и Гиршпрунг-ассоциированный энтероколит обусловливают высокую смертность в группе детей с сочетанием болезни Гиршпрунга и синдрома Дауна. Информированность врача, а также родителей ребенка о возможных рисках позволит скорректировать тактику лечения и послеоперационного наблюдения таких пациентов и своевременно предупредить серьезные осложнения.

Источник: Болезнь гиршпрунга у детей с синдромом дауна: Особенности клиники, диагностики и лечения

Морозов Д.А., Пименова Е.С., Марчук Т.Д. Новости хирургии Том 28  № 1  2020

Метки: обзор, синдром Дауна

16.09.2020