Маркеры метаболизма костной ткани при рахите

Сотрудники Государственной медицинской академии, города Читы, провели исследование целью которого было выявить изменения биохимических показателей метаболизма костной ткани и установить их взаимосвязь с клиническим состоянием детей, страдающих рахитом. Проблема рахита остается актуальной в связи с широкой распространенностью заболевания и не всегда удовлетворительными результатами диагностики и лечения. Проведено одномоментное контролируемое клиническое сравнительное исследование 108 детей в возрасте от 5 месяцев до 2 лет. С-концевой телопептид коллагена I типа (CrossLaps), кальцитриол, кальцитонин, остеокальцин, остеопротегерин в крови исследовали методом иммуноферментного анализа.

Проблема рахита остается актуальной в связи с широкой распространенностью и недостаточно изученными вопросами патогенеза данного заболевания. Хорошо известна его клиническая характеристика, однако в 2018 г. претерпела изменения классификация С.О. Дулицкого (1947 г.). В настоящее время для легкой степени рахита обязательным считается выявление костных изменений, чего не было в предыдущей редакции. Кроме того, упразднено выделение начального периода заболевания. Костная система подвержена процессам моделирования и ремоделирования на протяжении всей жизни человека. Они особенно интенсивны в младенческом возрасте. В первые годы жизни наиболее часто возникают нарушения обмена костной ткани вследствие наличия факторов риска. Младенческий рахит представляет собой не только педиатрическую, но и медико-социальную проблему, так как связанное с ним нарушение накопления пиковой костной массы может предшествовать развитию остеопороза. Вследствие нарушения абсорбции микроэлементов (кальция, фосфора и магния) развиваются мышечная гипотония, вегетативные дисфункции, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. Выявляемые при рахите иммунные нарушения предрасполагают к частым инфекционным заболеваниям и нарушают социальную адаптацию ребенка.

В последнее время рахит определяется как нарушение минерализации костной ткани, обусловленное временным несоответствием между потребностями растущего организма в фосфоре и кальции и недостаточностью систем, обеспечивающих их доставку в организм ребенка. Помимо костных изменений, при рахите происходит ухудшение течения фоновых заболеваний. Именно в первые 3 года жизни обмен веществ в организме ребенка несовершенен, что вызвано интенсивным ростом и повышенной потребностью в минеральных веществах.

В настоящее время диагностика рахита включает сбор анамнеза (выявление факторов риска), клинические данные (изменения костной, мышечной, вегетативной нервной систем), лабораторные данные (изменение уровня кальцидиола, кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, в крови, ацидоз), оценку физического и нервно-психического развития. Хорошо изученная роль одних маркеров (паратиреоидного гормона, щелочной фосфатазы, кальция, фосфора сыворотки крови) при недостаточном рассмотрении значении других молекул (остеопротегереин, С-концевой телопептид коллагена, кислая фосфатаза), участвующих в развитии рахита, послужили обоснованием проведения данной работы.

Характеристика детей и методы исследования

Было проведено одномоментное контролируемое клиническое сравнительное исследование у 108 детей в возрасте от 5 мес до 2 лет. Среди них выделено 5 групп: в 1-ю группу с рахитом легкой степени тяжести острого течения включены 20 пациентов, 18 детей – во 2-ю группу средней степени тяжести острого течения рахита, 20 и 24 ребенка – в 3-ю и 4-ю группы с легкой и средней степенью тяжести подострого течения рахита соответственно и 5-ю контрольную – 26 детей с I группой здоровья. Критерии включения в основную группу: доношенность, клинические признаки рахита (деформации грудной клетки, черепа, нижних конечностей, мышечная гипотония). Диагноз рахит был выставлен по классификации С.О. Дулицкого (1947) с изменениями 2018 г. Критерии включения в группу контроля: доношенность, отсутствие клинических признаков рахита. Критерия исключения из исследования: употребление матерью психоактивных препаратов, алкоголя, социально-неблагоприятные условия; пороки развития, внутриутробная инфекция, многоплодная беременность, недоношенность.

Результаты

Установлено, что концентрация 1,25(ОН)2D3 снижена во всех группах больных детей. При легкой степени острого течения рахита выделены 16 детей со сниженным уровнем кальцитриола (11,15 [6,23; 15,26] пмоль/л; р<0,05 при сравнении с группой контроля) и 4 – с уровнем, сопоставимым с группой контроля (32,53 [30,18; 41,15] пмоль/л). При средней степени тяжести остром течении у всех 18 пациентов, выделенных в данную группу, содержание кальцитриола было снижено (р<0,05). Среди пациентов с подострым течением рахита при легкой степени этот показатель был снижен у 17 младенцев (9,15 [2,18; 10,84] пмоль/л; р<0,05) и у 3 соответствовал норме (31,15 [28,76; 32,18] пмоль/л); при средней степени рахита показатель был снижен у всех детей.

Уровень остеопротегерина по сравнению с контролем был максимально повышен у детей 2-й группы (р<0,05). При индивидуальном анализе установлено, что у 12 пациентов с легкой степенью острого течения рахита этот показатель выше, чем в группе контроля – медиана составляет 36,50 [27,95; 44,70] пг/мл, при этом у 5 детей он был ниже нормы – 21,71 [21,12; 22,29] пг/мл. Разнонаправленность данных также наблюдалась при легкой степени подострого течения. Так, у 13 обследованных показатель был выше, чем в группе контроля, и составил 41,01 [36,36; 55,22] пг/мл,а у 3 пациентов был ниже нормы – 18,8 [18,51; 19,96] пг/мл. У всех младенцев со средней степенью тяжести уровень маркера был повышен.

С-концевой телопептид коллагена I типа появляется вследствие повышенной резорбции костной ткани. Его средняя концентрация была снижена лишь в 1-й группе по сравнению с уровнем у здоровых детей (р<0,05). В то же время в 1-й группе определены 9 пациентов с уровнем выше нормы (0,69 [0,66; 1,005] пг/мл) и 8 – со сниженным уровнем (0,18 [0,14; 0,30] пг/мл). В 4-й группе у 12 пациентов уровень пептида был выше, чем в группе контроля (1,63 [0,79; 1,75] пг/мл), у 8 – снижен до 0,35 [0,29; 0,49] пг/мл. У всех детей 2-й и 3-й групп концентрация была выше, чем в контроле.

Уровень кальцитонина в крови был значительно снижен у детей 1-й группы (p<0,05) по сравнению с группой контроля. При средней степени тяжести рахита наблюдались разнонаправленные данные, так, во 2-й группе 1 пациент имел показатель выше нормы (10,74 пг/мл), у остальных уровень был снижен относительно группы контроля. В 4-й группе у 7 пациентов зарегистрирован высокий уровень кальцитонина (10,65 [10,45; 11,28] пг/мл), при этом у 13 наблюдалось снижение показателя (8,89 [8,81; 9,46] пг/мл). Кальцитонин понижает уровень кальция в плазме крови, перемещая его из кровотока в костную ткань, тем самым уменьшая резорбцию. Концентрация остеокальцина была повышена во всех группах больных, особенно в 3-й и 4-й. При остром течении рахита имелась лишь тенденция к увеличению данного показателя.

Концентрация кальция и фосфора в сыворотке крови была снижена у всех пациентов. Самый низкий уровень фосфора 0,71 [0,69; 0,72] ммоль/л зарегистрирован при средней степени тяжести рахита. Увеличение активности щелочной фосфатазы свидетельствует о резорбции костной ткани. Ее концентрация была повышена при I степени рахита в 2,5 раза (p<0,05), а при II степени – в 3 раза (p<0,05). Активность кислой фосфатазы также повышена по сравнению с контролем, особенно у больных 2-й группы (p<0,05).

Паратиреоидный гормон резорбирует костную ткань, будучи основным регулятором метаболизма. У детей 1-й и 2-й групп его концентрация была в 2 раза выше, чем в контроле (p<0,05). При остром и подостром течении рахита концентрация была выше у детей со средней степенью тяжести рахита. При индивидуальном анализе было установлено разнонаправленность уровней паратиреоидного гормона при рахите легкой степени. При остром течении заболевания у 16 пациентов уровень был повышен (36,50 [2,18; 10,84] пг/мл), а у 1 ребенка – снижен до 3,01 пг/мл. В 3-й группе были зарегистрированы 14 пациентов с повышенным уровнем гормона (6,20 [5,70; 8,36] пг/мл) и 2 – с концентрацией ниже, чем в группе контроля (2,8 и 2,7 пг/мл). В группах со средней степенью тяжести у всех пациентов отмечалось повышенное содержание гормона.

Выявлена прямая связь концентрации кальция в крови с уровнем кальцитриола при подостром течении, а также с уровнем кальцитонина при остром и подостром течениях. Наиболее значимая обратная связь активности щелочной фосфатазы зарегистрирована с показателем кальция в крови. Прямая корреляция выявлена между активностью кислой фосфатазы и уровнем паратиреоидного гормона. Установлено, что у здоровых детей корреляции между изученными показателями отсутствуют, однако появляются у больных рахитом. Следовательно, следует считать, что они играют роль в развитии рахита.

Обсуждение

Для рахита характерно нарушение многих видов обмена веществ, особенно минерального. Ранее большинство исследователей установили нарушение баланса кальция и фосфора при рахите, связывая это с дефицитом витамина D, а также изменениями соотношения кальцитонина, остеокальцина и паратиреоидного гормона. Содержание кальцитриола в крови у обследованных нами больных рахитом снижено и зависит от тяжести и течения болезни, что согласуется с ранее полученными данными. Наличие значений, классифицируемых как «норма» в 1-й и 3-й группах, можно объяснить легкой степенью тяжести рахита. Выявленный уровень остеокальцина свидетельствует о высокой активности клеток, формирующих костную ткань, а также о развитии внекостных дисфункций. Ранее было доказано активное влияние остеокальцина на развитие остеопороза, заболеваний сердца и поджелудочной железы. Повышение уровня паратиреоидного гормона также ранее было описано при различных видах остеопороза. Степень увеличения активности кислой фосфатазы возрастает с усилением резорбции костной ткани, следовательно, степень тяжести рахита можно характеризовать по уровню этого фермента.

В группах с рахитом отмечалось повышение концентрации С-концевого телопептида коллагена I типа по сравнению с таковым у здоровых лиц. Маркеры пептида можно использовать как для диагностики, так и для контроля лечения пациентов с нарушениями метаболизма костной ткани. Результаты исследований, проведенных при ревматоидном артрите, миеломе, гиперпаратиреоидизме, болезни Педжета, указывают на повышенное содержание С-концевого телопептида коллагена I типа в сыворотке крови при этих заболеваниях.

К составляющим остеогенеза относится остеопротегерин – белок, участвующий в дифференцировке и контроле активации остеокластов. Изменение уровня остеопротегерина ранее было описано у взрослых при таких заболеваниях, в основе которых лежит разрушение костного матрикса – постменопаузальный остеопороз, болезнь Педжета, метастазы при онкологических заболеваниях и ревматоидный артрит.

Уровень остеопротегерина, зарегистрированный в группе контроля, составляет 22,35 [20,61; 23,8] пг/мл, в группах с рахитом средняя концентрация этого пептида повышена, что доказывает активность процесса резорбции костной ткани. Наибольшая концентрация остеопротегерина зарегистрирована при средней степени тяжести рахита: 44,82 [27,40; 77,50] пг/мл при остром течении и 43,4 [25,83; 57,7] пг/мл при подостром. Остеопротегерин тормозит созревание остеокластов, тем самым способствует увеличению плотности костной ткани. Для подострого течения рахита характерно преобладание остеоидной гиперплазии над процессами остеомаляции, и выявленные нами изменения уровня этого пептида логично объясняют данные процессы. Другой возможной причиной возрастания показателя остеопротегерина является его антагонизм к паратгормону. Роль остеопротегерина при рахите ранее не изучалась. Увеличение его концентрации у экспериментальных животных приводило к тяжелому остеопорозу и снижению числа остеокластов.

При подкожном введении этот пептид способствовал росту костной ткани. Остеопротегерин – природный антагонист для RANK (Receptor activator of nuclear factor kappa-B) и его лиганда RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand). Последний активирует остеокласты, что способствует развитию дегенеративных изменений в костной ткани. Таким образом, изучение роли остеопротегерина и его взаимодействия с RANK/RANKL представляется перспективным направлением современной науки, позволяя выявить новые звенья патогенеза многих заболеваний, в том числе рахита, и подойти к перспективным разработкам методов лечения.

Таким образом, биохимический состав крови у пациентов, больных рахитом, характеризуется снижением уровня кальцитриола, кальцитонина, кальция и фосфора в сыворотке крови, а также повышением концентрации С-концевого телопептида коллагена I типа, остеокальцина, остеопротегерина, кислой и щелочной фосфатаз, паратиреоидного гормона.

Выводы

Маркерами острого течения рахита служат снижение уровня кальцитриола, кальцитонина, кальция и фосфора в сыворотке крови; повышение активности кислой и щелочной фосфатазы, концентрации паратиреоидного гормона, остеокальцина и остеопротегерина. Дополнительным маркером подострого течения служит увеличение содержания С-концевого телопептида I типа в крови. Зарегистрированные корреляции между показателями метаболизма костной ткани у больных рахитом следует считать играющими роль в развитии рахита. Повышение уровня остеопротегерина – одно из звеньев патогенеза рахита.

Источник: Маркеры метаболизма костной ткани при рахите

Щербак В.А., Каргина И.Г., Щербак Н.М.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2020; 65:(4)

Метки: научные исследования

28.10.2020