Системная красная волчанка и поражения почек: клинико-патогенетические аспекты

Сотрудники Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева, Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Витебского государственного ордена Дружбы народов медицинского университета представили обзор, целью которого стал – анализ данных литературы последних лет, касающийся распространенности и патогенетических механизмов развития поражения почек (волчаночного нефрита) при СКВ.

В последние годы обсуждается вопрос о причине более раннего и частого развития хронической болезни почек (ХБП) при системной красной волчанке (СКВ). В основе СКВ лежит сложное взаимодействие генетических и экзогенных факторов, приводящее к сложным нарушениям системы врожденного и приобретенного иммунитета; гиперпродукции провоспалительных цитокинов; патологической активации В-клеток; нарушению внутриклеточной сигнализации Т-клеток; дефекту клиренса клеток, подвергнутых апоптозу и некрозу. Среди аутоиммунных заболеваний человека, СКВ распространена преимущественно среди лиц женского пола, соотношение женщин и мужчин составляет примерно 10:1. Причем, в 90% случаев заболевание поражает молодых женщин детородного возраста (20 – 40 лет), хотя может развиваться как в детском, так и в пожилом возрасте у лиц обоих полов. Здесь стоит отметить, что у лиц старших возрастных групп наблюдается относительно спокойное течение как волчаночной нефропатии, так и СКВ. Примерно у 20% больных СКВ развивается в возрасте до 16 лет. Вовлечение почек в патологический процесс при СКВ, чаще всего формируется вследствие отложения в клубочках иммунных комплексов, что приводит к развитию воспалительной реакции в клубочках и, при прогрессировании, к вовлечению в процесс почечного интерстиция. Кроме того, повреждение почек может поддерживаться за счет других механизмов, таких как тромботическая микроангиопатия. Как отмечают исследователи, СКВ является классическим проявлением V типа кардиоренального синдрома, когда поражение сердца и почек развивается одновременно. ХБП оказывает важнейшее влияние на жизненный прогноз у больных СКВ.

Распространенность хронической болезни почек при системной красной волчанке

Поражения почек при СКВ (волчаночный нефрит, люпус-нефрит, волчаночная нефропатия) развиваются при остром и подостром течении СКВ с высокой иммунологической активностью, реже – при её хроническом течении. Большинство почечных нарушений появляются обычно в течение первых 6-36 месяцев после постановки диагноза СКВ. Имеются сведения, что риск развития волчаночного нефрита у больных СКВ спустя 5 лет и более после дебюта заболевания относительно невелик. Многие исследователи утверждают, что у детей с СКВ волчаночный нефрит встречается чаще (клинически диагностируется у 70–75%) и протекает тяжелее, чем у взрослых. А.В. Александров, Л.Н. Шилова, и соавторы проанализировали данные 60 больных с достоверным диагнозом СКВ с различными клиническими проявлениями. Как отмечают исследователи, поражение почек носило крайне разнообразный характер и выявлялось у 24 (40%) больных СКВ. У подавляющего большинства (15 человек) волчаночный нефрит развился в течение первых 6 лет от начала заболевания, у 12% больных поражение почек было первым проявлением СКВ. Клинико-лабораторные проявления поражения почек при СКВ отмечаются в 30-80% случаев, а морфологические изменения в почечной ткани встречаются практически у каждого пациента. В ряде работ наличие ХБП на основании классификации K/DOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2007 установлено у 83% больных СКВ. Причем у 50% больных СКВ, имеющих ХБП, выявлялась С2 градация заболевания. В одном из исследований, среди 64 больных СКВ клинические и лабораторные проявления поражения почек отмечены у 48 человек в 75% случаев. Т.П. Макарова с соавторами провели ретроспективный анализ 60 случаев СКВ с оценкой клинических проявлений заболевания и вариантов волчаночного нефрита у детей в Республике Беларусь и Республике Татарстан. Так, среди участников исследования у 35 больных диагноз волчаночного нефрита верифицирован морфологически.

Распространенность признаков ХБП при СКВ имеет некоторые расовые, климато — географические отличия. По отчетам международных регистров США, общая распространенность волчаночного нефрита зависела от расовой принадлежности. Например, за период 1996-2004 гг. показатель частоты возникновения терминальной хронической почечной недостаточности, обусловленной волчаночным нефритом, составил 4,5 случая на 1 млн. взрослого населения в общей популяции и был значительно выше у представителей негроидной расы (17-20 на 1 млн. населения) и латиноамериканцев (6 на 1 млн. населения), чем у лиц европеоидной расы (2,5 на 1 млн. населения). В ретроспективном когортном исследовании Великобритании у 12% представителей европеоидной и 62% лиц негроидной рас с волчаночным нефритом в итоге формировалась терминальная хроническая почечная недостаточность. Кроме того, вероятность возникновения поражения почек была меньше у лиц белой расы (европейцев, американцев европейского происхождения; 12-33%), чем у представителей негроидной расы (афроамериканцев, жителей стран Карибского бассейна; 40-69%), латиноамериканцев (36-61%) или пациентов азиатского происхождения (индейцы, китайцы; 47-53%).

Волчаночный нефрит. Волчаночный нефрит отмечается у 60% взрослых и 80% детей и реже регистрируется при хроническом течении СКВ. У больных СКВ поражения почек могут протекать в форме хронического гломерулонефрита, быстропрогрессирующего гломерулонефрита, острого повреждения почек, нефротического синдрома, интерстициального нефрита или (реже) дистального тубулярного ацидоза, прогрессирующего снижения скорости клубочковой фильтрации, часто с гиперкалиемией. Волчаночный нефрит – это модель иммунокомплексного воспаления, механизм развития которого отражает патогенез СКВ. Выраженная активация В-лимфоцитов, играющих важную роль в обеспечении гуморального иммунитета, сопровождается продукцией аутоантител, прежде всего, к ядерным и цитоплазматическим белкам с последующим образованием циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). С патофизиологической точки зрения при встрече с антигеном или стимуляции со стороны T-лимфоцитов некоторые B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, способные к продукции антител. Активированные В-лимфоциты начинают усиленно продуцировать цитокины, которые от клетки к клетке передают сигнал воспаления на уровне дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). У больных с СКВ аутоантитела к двуспиральной ДНК тесно связаны с активностью волчаночного нефрита и выявляются в составе иммунных комплексов в клубочках почек. Отложение ЦИК на почечных структурах сопровождается активацией моноцитов и макрофагов, в результате усиливается повреждение эндотелия сосудов клубочков, апоптоз и расстройства кровотока в микроциркуляторном русле. Макрофаги передают Т-лимфоцитам одновременно с переработанным антигеном и интерлейкин-1, который подготавливает поверхностные рецепторы на Т-хелперах к связыванию передаваемого антигена.

На скорость клиренса ЦИК большое влияние оказывают половые гормоны, в частности, эстрогены, замедляющие их элиминацию. Это одна из причин более частого выявления у женщин аутоиммунных заболеваний и СКВ. В трудах В.А. Насоновой, среди важных механизмов развития СКВ и волчаночного нефрита, особое место занимает замедление элиминации ЦИК из кровотока с удлинением времени их циркуляции, что связано с несостоятельностью макрофагов и моноцитов. Кроме того, элиминацию ЦИК обеспечивают также эритроциты периферической крови (через связывание их с рецепторами комплемента С3). При взаимодействии с рецепторами комплемента иммунные комплексы теряют способность фиксироваться в тканях органов-мишеней, в частности, почек. При СКВ регистрируется генетический дефект нарушения рецепторного звена связывания иммунных комплексов, что ведет к удлинению времени циркуляции и депонированию. У некоторых больных с СКВ обнаружен генетический дефицит комплемента С4, маркер которого входит в состав HLA/ Human Leukocyte Antigens и часто выявляется при носительстве HLA В8. Часто развитие волчаночного нефрита в дебюте и обострение СКВ (при остром и подостром течении заболевания) объясняются стабильно повышенным уровнем иммунных комплексов, свойством аутоантител (малый размер и легкая растворимость), которые определяют повреждающую активность ЦИК. Малые по размеру и растворимые иммунные комплексы плохо фагоцитируются и дольше циркулируют в кровотоке.

С другой стороны, более частому развитию волчаночного нефрита в некоторой степени способствует и уровень органного кровотока в почках. Так, о высокой функциональной активности почек свидетельствует тот факт, что в почку поступает примерно 25% всего объема сердечного выброса и эквивалентное количество кислорода. А объем кровотока в почке в несколько раз превышает такой в миокарде, головном мозге и печени. Важно, что наличие дуговых и сегментарных разветвлений сосудов почек, где наиболее активны кровоток и завихрения крови определяют локализацию и контакт ЦИК с базальной мембраной клубочков.

Нарушения активности В-лимфоцитов и их апоптоз при ревматических заболеваниях, в том числе при СКВ, активно изучается отечественными исследователями. При СКВ связывание антител к ДНК и других аутоантител с базальной мембраной клубочков ведет к активации комплемента.

Система комплемента – это группа белков, последовательно реагирующих друг с другом. При СКВ активация системы комплемента происходит классическими путями – формированием комплекса антиген – антитело. При волчаночном нефрите происходит последовательная активация компонентов комплемента (С1-С4-С2-С3-С3a-С3b), что приводит к формированию мембраноатакующего комплекса, вызывающего повреждение и лизис клетки. Непосредственное участие системы комплемента в развитии и прогрессировании волчаночного нефрита подтверждает тот факт, что комплементы обнаруживаются в очаге повреждения ткани почек (при иммуногистохимическом исследовании в клубочках выявляются отложения комплемента С3 и С1q), повышается их активность в крови и потребление отдельных компонентов комплемента (С1-С3-С4-С5). В частности, при СКВ дефицит ранних компонентов системы комплемента играет роль в возникновении волчаночного нефрита. Тогда как, повышенные титры антител к ДНК и низкие уровни комплемента C3 и C4 в крови часто указывают на активную волчанку. Наряду с ЦИК, поражению клубочков способствуют также повреждение эндотелия антифосфолипидными антителами, нарушение продукции и биологического действия оксида азота и формирование микротромбозов. В совокупности, нарушение целостности базальной мембраны клубочков, изменение заряд-селективности и колебание внутриклубочкового давления провоцируют протеинурию и нередко повышение артериального давления.

По литературным сведениям, протеинурия >0,5 г/сутки (или более 3 «+» при определении тест-полоской) и/или наличие клеточных скоплений, включая скопления эритроцитов и цилиндров склоняют чащу весов в отношении диагноза поражения почек при СКВ. Весьма ценным считается соотношение содержания альбумин/креатинин в моче >0,5 и наличие более 5 эритроцитов и/или более 5 лейкоцитов в поле зрения при микроскопии осадка мочи при исключении инфекции. Безусловную ценность представляют также результаты гистологического исследования нефробиоптата с подтверждением наличия характерного для волчаночного нефрита иммунокомплексного поражения почек. Важную роль в патоморфологической интерпретации имеет техника проведения нефробиопсии. Для адекватной оценки гистопатологических изменений при волчаночном нефрите необходимый образец биопсии должен содержать от 8 до 25 клубочков. Больным с СКВ и протеинурией менее 0,5 г/сутки нецелесообразно проведение биопсии почек. Нефробиопсию следует проводить у большинства больных с СКВ, имеющих признаки поражения почек, не только с целью установления диагноза, но и типа волчаночного нефрита. Как отмечено в клинических рекомендациях, присутствие в нефробиоптате всех иммунореактантов носит название «full house» и делает диагноз волчаночного нефрита высоко вероятным даже в отсутствие других клинических и серологических маркёров СКВ. В зависимости от гистопатологической картины нефробиоптата выделяют следующие морфологические типы волчаночного нефрита (классификация ISN, International Society of Nephrology / RPS, Renal Pathology Society):

Минимальные мезангиальные изменения;
Мезангиальные пролиферативные измене-ния с отложениями в мезангии;

III. Очаговые пролиферативные изменения в клубочках;

Диффузные (≥50% клубочков) пролифера-тивные изменения; диффузный сегментарный пролиферативный (IV-S, > 50% пораженных клубочков) с сегментар-ными изменениями; диффузный глобальный пролиферативный (IV-G, >50% пораженных клубочков) с глобаль-ными изменениями;
Мембранозный гломерулонефрит;
Запущенный гломерулосклероз:

Вовлечение в патологический процесс >50% клубочков обозначают как диффузные изменения, а < 50% клубочков – как фокальные; глобальными считаются изменения, охватывающие более чем половину капилляров клубочка, а сегментарными — менее чем половину. Разные типы волчаночного нефрита имеют различные гистологические, клинические и прогностические характеристики, часто они могут перекрываться. При I типе волчаночного нефрита отсутствуют клинические симптомы поражения почек. У ряда больных с I или II типами волчаночного нефрита возможно появление протеинурии нефротического уровня как результат волчаночной подоцитопатии. У этой категории больных при электронно-микроскопическом исследовании обнаруживается распластывание ножек подоцитов. Примерно у 10 – 15% больных волчаночным нефритом наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации, артериальная гипертензия и массивная протеинурия в течение трех месяцев. Как правило, указанные сдвиги наблюдаются при IV типе волчаночного нефрита, и у таких больных при нефробиопсии часто обнаруживаются очаги фибриноидного некроза и полулунии. Хотя нефротическая протеинурия и артериальная гипертензия также регистрируются при III типе волчаночного нефрита. Следовательно, III и IV типы волчаночного нефрита потребуют проведения активной иммуносупрессивной терапии и контроля функции почек. В клинической практике также используется классификация волчаночного нефрита, предложенная И.Е. Тареевой. Данная классификация удобна тем, что в ней, в зависимости от клинических особенностей, характера течения и прогноза заболевания, выделяются несколько вариантов волчаночного нефрита.

Активный нефрит: быстропрогрессирующий волчаночный нефрит; медленно прогрессирующий волчаночный нефрит; с нефротическим синдромом; с выраженным мочевым синдромом;
Неактивный нефрит с минимальным мочевым синдромом или субклиническая протеинурия.

Заключение. Подытоживая литературные данные, следует отметить, что при СКВ поражение почек является одним из наиболее распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных форм заболевания. Именно вовлечение в патологический процесс почек предопределяет в дальней-шем прогноз этих больных в отношении заболевания, а осложнения, связанные с волчаночным нефритом, являются основной причиной летальности у данной категории больных.

Источник: Системная красная волчанка и поражения почек: клинико-патогенетические аспекты

Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., Счастливенко А.И., Юсупов Ф.А.

The scientific heritage No 58 (2021)

Метки: научные исследования

25.02.2021