Рассеянный склероз и беременность. Влияние патогенетической терапии рассеянного склероза на состояние здоровья новорожденных
Сотрудник «Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М. Ф. Владимирского» в своей статье провела анализ влияния патогенетической терапии, проводимой у женщин с рассеянным склерозом (РС), на состояние новорожденных.
В связи с высокой распространенностью рассеянного склероза среди женщин репродуктивного возраста неврологу часто приходится выступать в качестве эксперта по вопросам планирования, ведения беременности и родов у данной когорты пациенток. Еще несколько лет назад вопрос о вынашивании беременности при РС решался категорично: беременность при РС не разрешена, а в случае ее наступления ее необходимо прерывать. За последние 20 лет произошло глобальное изменение взглядов на эту проблему, что обусловлено рядом причин: определенными успехами в изучении патогенеза заболевания; публикацией результатов международных наблюдений за течением беременности у больных РС; появлением препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), значительно улучшивших качество жизни пациентов и замедляющих прогрессирование заболевания. Однако применение женщинами ПИТРС до беременности оставляет открытыми вопросы о влиянии патогенетической терапии на состояние новорожденных, об оптимальных сроках ее прекращения при наступлении беременности.
Рассеянный склероз не является генетическим заболеванием, передающимся по наследству, однако существует генетическая предрасположенность к его развитию. Болезнь возникает вследствие независимого действия либо взаимодействия примерно 200 генов, каждый из которых вносит свой вклад в формирование риска развития РС. Близнецовые исследования показали, что вероятность возникновения РС у 2‑го монозиготного близнеца составляет 30,8 %, тогда как у гетерозиготного – на порядок меньше (4,7 %), причем у монозиготных близнецов мужского пола риск развития РС ниже (5–10 %), чем у близнецов женского пола (до 40 %). У родных братьев и сестер вероятность возникновения заболевания составляет 3,5 %. Таким образом, генетический риск составляет примерно 30 %.
Для профилактики обострений РС и замедления прогрессирования заболевания в настоящее время применяются ПИТРС. Зарегистрированные в настоящее время в России иммуномодуляторы делятся на препараты 1‑й линии, к которым относятся интерфероны (ИНФ), глатирамера ацетат (ГА), диметилфумарат, терифлуномид; препараты 2‑й линии: финголимод (ФГ), натализумаб (НЗ), алемтузумаб; и препараты 3‑й линии – цитостатики (митоксантрон). Все женщины детородного возраста, страдающие РС и принимающие ПИТРС, должны быть предупреждены о необходимости контрацепции в период лечения и прекращении иммуномодулирующей и иммуносупрессорной терапии на этапе планирования беременности. Если беременность все же наступает, лечение должно быть прекращено до рождения ребенка и возобновлено сразу после родов или после завершения грудного вскармливания.
В литературе имеются отдельные описания случаев продолжения лечения ИНФ бета и ГА во время беременности с последующим рождением здоровых детей. В Европе наблюдались 37 женщин, продолжавших терапию ГА на протяжении всей беременности; 35 из них родили в срок здоровых детей, 2 беременности были прерваны при обнаружении у плода трисомии 21‑й пары хромосом (не связано с применением препарата). Пострегистрационное исследование ГА выявило увеличение частоты самопроизвольных абортов на фоне приема препарата (21 % случаев).
Ретроспективное исследование 44 случаев беременности на фоне терапии ИНФ бета-1а для подкожного введения (средняя продолжительность воздействия на плод составляла 28 дней) показало, что исходом большинства беременностей (76,2 %) явилось рождение здоровых детей. Самопроизвольные аборты наблюдались в 11,5 % случаев, внематочная беременность – в 1,2 %, что соответствовало аналогичному показателю для населения в целом. У 0,9 % новорожденных выявлены пороки развития, 0,9 % беременностей закончились мертворождением, что не превышало доли аналогичных показателей в общей популяции. При этом не было выявлено преимущественного поражения определенного органа или системы, что позволило сделать выводы о случайном появлении дефектов, не связанном с действием ИНФ. Отсутствие заметного отрицательного влияния ИНФ бета-1а на исходы беременности, по‑видимому, обусловлено большим размером молекулы ИНФ, препятствующим ее проникновению черeз плацентарный барьер.
По данным B. A. Singer (2013), в США из 219 случаев беременности на фоне терапии ФГ 59 завершились рождением здоровых детей, в 8 случаях отмечались врожденные аномалии, 21 беременность завершилась самопроизвольным абортом, и 39 – индуцированным. В Дании (A. Voldsgaard, S. Sorensen, 2014) зарегистрировано 280 случаев беременности на фоне терапии ФГ. У 65 женщин родились здоровые дети, у 6 новорожденных наблюдались пороки развития. В 27 случаях отмечались спонтанные аборты, в 49 – инициированные аборты. Исходы остальных беременностей к моменту получения информации неизвестны.
На фоне терапии НЗ в мире зарегистрировано 974 беременности. Из них 683 закончились рождением здоровых детей (595 срочных родов и 88 преждевременных родов), 201 – спонтанным прерыванием беременности, отмечены 2 внематочные беременности, 88 женщин сделали медицинский аборт. У 5 младенцев наблюдались гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия), которые разрешились в течение 3 мес. По данным проспективного исследования, из 36 случаев беременности, возникшей на фоне терапии НЗ, 29 женщин родили здоровых детей. У 1 ребенка зарегистрирована гексадактилия, 5 случаев завершились невынашиванием беременности на ранних стадиях, и 1 случай – плановым абортом.
До настоящего времени нет четкого ответа на вопрос, когда следует прекратить терапию ПИТРС в случае планирования беременности. В Новосибирске проведено наблюдательное исследование с участием 40 женщин, забеременевших на фоне терапии ПИТРС. Согласно полученным данным, длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами и продолжение ее в I триместре беременности позволили уменьшить риск развития обострений РС в послеродовом периоде, не влияя при этом на частоту преждевременных родов, на увеличение смертности или патологии новорожденных. В целом убедительных данных о возможности использования ПИТРС во время беременности до сих пор не получено. Ни один из лекарственных препаратов, относящихся к этой группе, не рекомендован для терапии во время беременности, поэтому вопрос об отмене этих препаратов в настоящее время решается однозначно: при подтверждении беременности прием ПИТРС должен быть прекращен. Лечение может быть возобновлено лишь по окончании беременности и / или периода грудного вскармливания. Согласно рекомендациям National Multiple Sclerosis Society в США женщина должна прекратить лечение ИНФ и ГА за 1 полный менструальный цикл до попытки зачатия ребенка. Терапию ФГ и НЗ следует прекратить за 2 мес до предполагаемой беременности. Необходимо учитывать эффект последействия цитостатиков: если пациентка получала митоксантрон, циклофосфамид или метотрексат, беременность нежелательна на протяжении полугода после их отмены.
В настоящее время в литературе появляется все больше сообщений о нецелесообразности ранней отмены терапии ПИТРС. По данным P.K. Coyle, период «вымывания» препарата должен быть сокращен до минимума. При терапии ГА и ИНФ бета он вообще не требуется, и препарат должен быть отменен по факту наступления беременности или, при необходимости, применяться на протяжении всей беременности. Период «вымывания» терифлуномида составляет несколько дней, при этом концентрация препарата в крови должна снизиться до ≤0,02 мкг / мл. Сроки отмены других препаратов не должны превышать 1–2 мес до наступления беременности, так как более ранняя отмена повышает риск возникновения обострений. Длительная, предшествующая беременности терапия иммуномодулирующими препаратами способствует стабилизации состояния пациенток с РС в течение всего перинатального периода и существенно снижает риск развития обострений заболевания как во время беременности, так и в послеродовом периоде. После прекращения терапии ПИТРС во время беременности увеличивается риск возникновения экзацербаций РС. Купирование обострений осуществляется с помощью пульс-терапии кортикостероидами. Какие препараты предпочтительнее назначать во время беременности, на каких сроках их назначение безопасно и какое влияние они окажут на плод – все эти вопросы также являются дискутабельными.
В 2013–2017 гг. в центре РС Московской области наблюдались 154 беременные женщины, страдающие РС. Возраст пациенток варьировал от 20 до 43 лет (в среднем 29,2 года). Длительность заболевания к моменту наступления беременности составляла от 2 мес до 15 лет. За пациентками осуществлялся динамический неврологический контроль с оценкой по шкалам Куртцке в течение всей беременности и в послеродовом периоде. Учитывалось количество и время возникновения обострений, изучались особенности течения беременности, родов и состояние новорожденных в зависимости от предшествующей иммуномодулирующей терапии.
За время наблюдения родилось 124 ребенка, из них 69 девочек и 55 мальчиков. У 3 женщин родились двойни. У 23 пациенток на момент написания статьи беременность продолжается, у 10 – закончилась искусственным прерыванием. С помощью экстракорпорального оплодотворения беременность наступила в 5 случаях и протекала без особенностей. В 3 из этих случаев в результате срочных родов родилось по 1 здоровому ребенку. У 1 пациентки родились 2 здоровых разнополых ребенка с массой тела 2770 и 2550 г. У 1 женщины отмечалось досрочное отхождение вод на сроке 25 нед: родились 2 незрелых разнополых ребенка с массой тела 760 и 670 г. В настоящее время все дети живы.
Терапию ПИТРС 1‑й линии (ГА и ИНФ) до беременности получали 104 женщины, из них ГА – 60 пациенток, ИНФ – 37 пациенток. Цитостатики до наступления беременности принимали 4 пациентки: 2 – кладрибин (ранее эти пациентки участвовали в клиническом исследовании препарата) и 2 – митоксантрон. Беременность на фоне терапии ПИТРС 2‑й линии наступила у 3 женщин: ФГ получала 1 пациентка, НЗ – 2. Пятьдесят женщин не получали иммуномодулирующую терапию до беременности.
У женщин, не получавших терапию ПИТРС, а так же у женщин на фоне приема ГА и ИНФ каких‑либо отклонений от нормального течения беременности и родов не отмечалось. Масса тела детей варьировала от 2900 до 4000 г. В 3 случаях дети родились крупными – с массой тела от 4150 до 4800 г. Все дети родились живыми. У 4 новорожденных отмечалась асфиксия во время родов, у 1 – врожденная кривошея, 6 детей родились с признаками незрелости, у 2 детей наблюдалась кишечная непроходимость. У 3 пациенток родились дети с пороками развития, 2 из них получали до беременности терапию ГА (у одного ребенка – порок сердца, у другого – микроцефалия), 1 – терапию ИНФ (у ребенка отмечен краниостеноз). У пациентки Б. ребенок на 3‑й день умер от полученной родовой травмы (тяжелая асфиксия во время родов вследствие тазового предлежания и обвития пуповиной). У пациентки Ю. смерть ребенка в возрасте 6 мес наступила вследствие тяжелой наследственной патологии (болезнь Верднига–Гоффмана). При терапии ИНФ у 35,3 % рожениц (p <0,05) наблюдались преждевременные роды, а при терапии ГА несколько чаще (18,8 %, p <0,01) роды происходили на 41–42‑й неделе.
За время наблюдения у 25 женщин наблюдались обострения заболевания во время беременности, 23 из них получали пульс-терапию кортикостероидами: 7 пациенток – в I триместре беременности, 11 – во II триместре, 5 – в III триместре. Врожденных пороков развития у новорожденных не наблюдалось. У 4 женщин после окончания лечения возникли преждевременные роды. В 2 случаях дети родились с низкой массой тела, в 1 – с признаками незрелости, у 1 младенца отмечалось раннее закрытие родничка.
Исходя из вышеизложенного, РС и лечение препаратами ПИТРС не являются противопоказаниями к беременности и родам. Длительная, предшествующая беременности терапия иммуномодулирующими пре- паратами, способствующая стабилизации состояния пациенток с РС, не оказывает существенного влияния ни на сроки вынашивания беременности, ни на развитие плода. Ведение беременности и родов у больных РС не отличается от таковых подходов в общей популяции. Риск развития осложнений и патологии новорожденных при предшествующей патогенетической терапии ПИТРС 1‑й и 2‑й линии не превышает данные показатели в общей популяции и не зависит от сроков отмены препаратов.
На фоне терапии иммуносупрессорами повышается риск преждевременных родов и рождения детей с патологией (множественные пороки развития, малая масса тела при рождении, недоношенность). Полученные нами данные позволяют сделать вывод о том, что при обострениях РС во время беременности возможно назначение коротких внутривенных курсов кортикостероидов. Предпочтение отдается препарату метилпреднизолон, так как он, в отличие от дексаметазона, метаболизируется в организме до прохождения плацентарного барьера. Применение метилпреднизолона безопасно, начиная со II триместра беременности, но в исключительных случаях (по жизненным показаниям) препарат может быть назначен и в I триместре беременности. В литературе имеются описания отдельных случаев применения гормональной терапии и плазмафереза для купирования тяжелых обострений на ранних сроках беременности с последующим рождением здоровых детей. Полученные нами данные подтверждают данное положение. Однако в этих случаях после купирования обострения пациентку необходимо направлять на медико-генетическое и гинекологическое обследование для решения вопроса о возможности пролонгирования беременности.
Выводы
Результаты, полученные в ходе наблюдения за течением беременности и состоянием новорожденных у женщин, страдающих РС, соответствуют среднестатистическим данным и позволяют сделать вывод о том, что наличие РС и предшествующая иммуномодулирующая терапия существенно не влияют на исход беременности. Частота и варианты нарушений у детей, рожденных от матерей с РС, достоверно не отличаются от таковых показателей в общей популяции. Пролонгирование терапии ПИТРС до наступления беременности наиболее целесообразно, поскольку способствует стабилизации состояния женщин в перинатальном периоде, не нанося при этом существенного вреда здоровью новорожденных. На фоне терапии иммуносупрессорами повышается риск рождения детей с патологией (множественные пороки развития, малая масса тела при рождении, недоношенность). В случае возникновения обострения РС во время беременности возможно проведение короткого курса пульс-терапии метилпреднизолоном.
Якушина Т. И.
Журнал детской неврологии Том 15, № 3-4 (2020)
Метки: научные исследования
05.03.2021