Таргетное формирование микробиоты младенцев на искусственном вскармливании: современные возможности
Сотрудники НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Морозовской детской городской клинической больницы, при участии НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента, подготовили обзор и анализ данных
последних публикаций, посвященных расшифровке с помощью современных исследовательских технологий биологической значимости микробиома младенца.
Микробиом младенца: идентификация с использованием новых методов
Микробиоценоз организма человека, качественные и количественные параметры микробиома —один из основных факторов адаптации человека к постоянно меняющимся условиям окружающей среды, высокоорганизованная охранительная система, сформировавшаяся в процессе длительной эволюции и естественного отбора комменсалов и симбионтов. Развитие новых молекулярно-генетических технологий позволило идентифицировать около 1000 видов ранее неопределяемых видов бактерий, составляющих микробиоту кишечника человека.
Помимо новых молекулярно-генетических технологий идентификации микроорганизмов, большую практическую значимость имеют методы метагеномики: метопротеомика, метаболомика, метатранскриптомика, которые позволяют определять продукты жизнедеятельности микробов в разных средах в зависимости от функциональных возможностей макроорганизма.
Установлено, что взаимоотношения между макроорганизмом и микробиомом могут осуществляться по механизму обратной связи; так, подтверждена концепция двунаправленной оси «мозг – кишечник» — при состоянии стресса изменяется характер кишечной микробиоты; в свою очередь, нейропсихические заболевания (в т.ч. расстройства аутистического спектра) модулируют микробиоту.
Становление микробиоты младенца —что на него влияет?
Заселение кишечника младенца микроорганизмами —это динамический процесс, определяемый как внешними условиями, так и этапом созревания приспособительных механизмов и барьерных функций ребенка в зависимости от его индивидуальной генетической «программы» и наличия/отсутствия перинатальной патологии.
В течение многих лет считалось, что внутриутробная среда стерильна, а колонизация кишечника младенца начинается во время родов. Однако работы, демонстрирующие присутствие микробного сообщества в меконии, поставили под сомнение эту позицию. Предполагают, что микробная колонизация кишечника младенца может начаться еще до рождения, поскольку некоторые данные свидетельствуют о микробной колонизации плаценты и околоплодных вод.
Способ родоразрешения играет принципиально важную роль в онтогенезе микробиоты кишечника. При естественных родах ребенок заселяется вагинальной флорой матери. В физиологических условиях эти бактерии в основном состоят из лактобацилл. После того как голова ребенка прошла через влагалище, он вступает в контакт с перианальной флорой, которая богата бактериями ректальной микробиоты матери из-за близости между влагалищем и анусом. Этот «стартовый набор» бактерий, который передается при вагинальных родах от матери к своему ребенку, отсутствует у тех детей, которые родились путем кесарева сечения. Вместо этого такой ребенок будет подвергаться воздействию лишь очень небольшого количества бактерий больничной среды (руки персонала, матери). Часто колонизация бактериями кишечника новорожденного нарушается из-за введения антибиотиков матери перед и/или во время родов для лечения инфекции (инфекции эндометрия, инфекции мочевыводящих путей) и при оперативном родоразрешении (для профилактики раневой инфекции). Установлено, что при оперативном родоразрешении у ребенка значительно снижено как общее количество бактерий в фекалиях, так и содержание лактобацилл.
Среди представителей кишечной микробиоты у детей после кесарева сечения выявляются потенциально патогенные микробы — Staphylococcus, Clostridium difficile, причем эти особенности микрофлоры сохраняются длительно; в 3–4 мес бактериальное разнообразие было на 70% меньше, чем при естественных родах. В отдельных исследованиях у младенцев после оперативных родов отмечена задержка колонизации кишечника бактероидами, сочетающаяся с более низкими уровнями Th1-ассоциированных хемокинов в крови, вплоть до двухлетнего возраста. Кесарево сечение связано с более высоким риском избыточной массы тела и ожирения у детей: когортное исследование, включавшее 22 068 младенцев, показало, что рождение путем кесарева сечения ассоциировалось с 45% увеличением риска ожирения после корректировки других факторов (возраст при родах, этническая принадлежность, гестационный диабет, преэклампсия, индекс массы тела до беременности, курение, продолжительность грудного вскармливания), и один из возможных механизмов такой связи — нарушение формирования микробиоты. Таким образом, наряду с пренатальными факторами риска способ родоразрешения играет принципиально важную роль в онтогенезе микробиоты кишечника и связан с последующим здоровьем ребенка.
Особую важность для полноценного развития ребенка имеет динамика изменений микробиоты в раннем постнатальном онтогенезе. Так, для развития нервной системы «критическое окно» — это первые два года жизни, именно на этом этапе состав микробиоты может влиять на процессы синаптогенеза в центральной нервной системе. Предполагают, что снижение уровней микробов-комменсалов может способствовать формированию поведенческих и когнитивных расстройств.
Характер вскармливания — основной фактор, определяющий состав микробиоты младенца. «золотой стандарт» — грудное вскармливание
Наиболее оптимальные условия для развития полезных бактерий формируются при исключительно грудном вскармливании. Уникальные свойства грудного молока — его активные компоненты; помимо олигосахаридов, которые являются эффективными пребиотиками, грудное молоко также содержит пробиотические культуры. Поэтому грудное молоко считается естественным симбиотическим продуктом.
Происхождение микробиоты грудного молока остается предметом дискуссий. Широко обсуждается возможность энтеромаммарных связей — т.е. перенос микроорганизмов из кишечника кормящей матери в молочную железу; таким образом осуществляется вертикальный перенос микробов от матери к ребенку.
Вынужденное искусственное вскармливание: как минимизировать риски?
По данным обзорных публикаций последних лет, частота исключительно грудного вскармливания младенцев первых 6 мес жизни не превышает 40–41%, причем в развивающихся странах доля детей на грудном вскармливании больше, чем в развитых странах. В России частота исключительно грудного вскармливания детей первого полугодия жизни также не превышает 40%.
Эволюция заменителей грудного молока с 1968 по 1998 г. включала адаптацию основных нутриентов смесей на основе модификации коровьего (затем козьего) молока — прежде всего белкового, жирового и углеводного состава. В последние десятилетия соответствующие инновации в области детских смесей были в основном сосредоточены на создании как можно более благоприятных условий для формирования кишечной микробиоты, максимально приближенной к микробиоте ребенка, получающего исключительно грудное вскармливание. Было установлено, что для обеспечения жизнедеятельности полезных микроорганизмов, составляющих микробиом грудного молока, важно наличие в нем пребиотиков — олигосахаридов, которые в грудном молоке имеют отличия от олигосахаридов коровьего молока. Пробиотический компонент грудного молока (как упоминалось выше) представлен большим разнообразием микроорганизмов родов лактобацилл, бифидобактерий, стрептококков.
Следующим этапом выбора пробиотика послужило всестороннее изучение свойств различных штаммов лактобацилл, из которых особое внимание специалистов привлекла Lactobacillus fermentum СЕСТ5716. Использование этого штамма в рационе беременных животных было достоверно связано с увеличением присутствия лактобацилл в их молоке и в кишечной микробиоте детенышей, что у последних коррелировало с благоприятным профилем иммунных параметров — противовоспалительных цитокинов и цитотоксических клеток в мезентериальных лимфоцитах. Применение штамма лактобацилл СЕСТ5716 у детей было достоверно связано со снижением у них частоты и тяжести клинических и респираторных инфекций. Многоцентровыми исследованиями была установлена безопасность и хорошая переносимость пробиотика у детей первых 6 мес.
В более ранних исследованиях при изучении изолятов микроорганизмов в парах «мать – младенец» (мазки с кожи ареолы и из зева младенца, посевы грудного молока и фекалий младенца) были идентифицированы преимущественно L. gasseri. Позднее при обосновании выбора микробов — кандидатов для пробиотических добавок были проведены генотипирование и оценка пробиотических характеристик выделенного из кала здоровых новорожденных L. fermentum, была установлена достаточно высокая устойчивость этого штамма, что позволяло микроорганизмам выживать в условиях кислой среды — желудочного сока.
Инновационные продукты детского питания — корректоры микробиоты
В исследованиях последнего десятилетия проведена оценка безопасности и органолептических свойств смесей, содержащей штамм L. fermentum СЕСТ5716, выделенный из грудного молока. При сравнении с младенцами контрольной группы, которые получали смесь без пробиотической добавки, никаких различий в показателях физического развития детей и в переносимости смесей отмечено не было, но в основной группе частота желудочно-кишечных инфекций была в 3 раза меньше, что подтверждает пробиотический эффект изучаемого штамма. В другом исследовании оценивались отдаленные эффекты вскармливания младенцев смесью с вышеуказанным штаммом лактобацилл — в возрасте 3 лет в обеих группах детей не отмечалось различий в физическом развитии, частоте инфекционных и неинфекционных заболеваний; структура фекальной микробиоты в этом возрасте также была сходной. Отмечено, что при исследовании in vitro L. fermentum, выделенная из грудного молока, обладает также свойством активации NK- и Т-клеток.
Молочные смеси последнего поколения содержат добавки вышеуказанного штамма Lactobacillus fermentum CECT5716, который имеет высокий уровень выживаемости (при культивировании не приобретает агрессивных свойств) и выбран для практического использования в связи с его устойчивостью (выживаемостью), способностью подавлять рост патогенных бактерий, стимулировать адаптивный иммунитет.
Заключение
Исследования последних десятилетий позволили установить фундаментальную значимость стартовой кишечной микробиоты для последующей микробной колонизации младенца, что играет важную роль в саногенетической функции микробиома. У детей, вынужденно находящихся на смешанном и искусственном вскармливании, использование смесей с L. fermentum, выделенной из грудного молока, поддержанной пребиотиком — галактоолигосахаридом, — питание выбора, частично компенсирующее отсутствие или недостаток грудного молока. Наиболее показано использование этих смесей у детей, имеющих факторы риска нарушений формирования микробиоты, рожденных путем кесарева сечения и/или получавших антибактериальную терапию в перинатальном периоде.
Беляева И.А., Намазова-Баранова Л.С., Бомбардирова Е.П., Турти Т.В., Садчиков П.Е.
Вопросы современной педиатрии. 2021; 20(6): 484–491.
Метки: нутрициология
03.02.2022