Влияние морбидного ожирения на исход covid-19 у ребенка

В многочисленных работах отечественных и зарубежных коллег доказано, что ожирение является независимым фактором риска тяжелого течения COVID-19 среди пациентов всех возрастных групп. Особый интерес представляет изучение влияния избыточной массы тела на течение новой коронавирусной инфекции у детей и подростков.

Ожирение — это гетерогенная группа наследственных и приобретенных заболеваний, представляющих собой избыточное накопление жировой ткани в организме и этиологически связанных с комплексом сложных гормональных, энергетических, гемодинамических и генетических нарушений. Согласно данным ЮНИСЕФ (UNICEF — United Nations Children’s Fund), распространенность избыточного веса среди детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет в 2016 году достигла 18%, составив более 340 миллионов человек во всем мире. В связи с такой высокой встречаемостью, а также закономерно ассоциированными рисками и неблагоприятными последствиями, Всемирная организация здравоохранения признала ожирение новой, «неинфекционной» пандемией.

Тема влияния ожирения как коморбидной патологии на течение инфекционных заболеваний изучается на протяжении многих лет. Данная проблема приобрела особую актуальность во время пандемии гриппа H1N1, поскольку было замечено, что дети с ожирением имеют более высокий риск развития заболевания и дольше находятся в отделении интенсивной терапии. Статистически чаще среди данной группы пациентов отмечались и смертельные исходы. На сегодняшний день пристальные взгляды сотни ученых всего мира вновь прикованы к теме ожирения в связи с новой пандемией COVID-19.

Отечественными и зарубежными коллегами опубликовано достаточно большое количество исследований, указывающих, что ожирение является независимым фактором риска развития тяжелого течения COVID-19 среди всех возрастных групп. Так, еще в начале пандемии Swann O.V. et al (2020) провели проспективное исследование среди педиатрических пациентов (N = 580), по результатам которого было доказано, что ожирение связано с повышенным риском поступления в отделение интенсивной терапии. Simonet et al (2020) установили, что среди больных COVID-19 процент нуждающихся в искусственной вентиляции легких увеличивался в зависимости от индекса массы тела (ИМТ), достигая 85,7% в случае превышения ИМТ 35 кг/м2.

В ситуации интенсивной метаболической активности, в частности, во время иммунного ответа организма на COVID-19, β-клеткам поджелудочной железы требуется вырабатывать еще большее количество инсулина. При исходной работе на пределе своих возможностей (что наблюдается при наличии морбидного ожирения), это становится невозможным. Возникающий комплекс патологических процессов становится триггером к развитию комплексной дисрегуляции метаболизма, что, в свою очередь, существенно ухудшает течение COVID-19. Возникающая преходящая недостаточность со временем может терять свой функциональный характер, приводя к развитию сахарного диабета и инициируя возникновение аутоиммунных процессов. Кроме того, доказано, что SARS-CoV-2 может проникать в сами β-клетки, индуцировать их разрыв и способствовать более быстрой прогрессии описанных выше нарушений. Безусловно, важную роль играет ожирение и в возникновении структурно-функциональных поражений сосудистой системы.

Так, дислипидемии, широко распространенные среди педиатрических пациентов с ожирением и характеризующиеся дисбалансом между количественным соотношением липопротеинов низкой и высокой плотности, являются доказанным фактором риска прогрессирования эндотелиальной дисфункции. Известно, что дети и подростки с ожирением имеют повышенное кровяное давление, что увеличивает потенциальное повреждение эндотелия при COVID-19. Довольно рано у детей с избыточной массой тела выявляется утолщение слоя интимы артерий. Поражение артерий и их «затвердевание» обуславливает нарушение выработки оксида азота и индуцирует развитие хронического окислительного стресса. Этим объясняется возникновение воспалительных изменений сосудистой системы, венозной тромбоэмболии и полиоорганной недостаточности. Доказано, что лептин, уровень которого обычно повышен у детей с ожирением, также повреждает эндотелий, индуцируя снижение выброса оксида азота, увеличение экспрессии хемоаттрактанта моноцитов-1, способствуя накоплению воспалительного инфильтрата в клетках сосудов.

Ожирение оказывает непосредственное влияние на дыхательную систему. Так, в случае наличия избыточной массы тела, давление, оказываемое на легкие через диафрагму, ограничивает движение дыхательных мышц грудной клетки. Закономерно, из-за меньшего объема легких снижается насыщение крови кислородом, происходит уменьшение форсированной жизненной емкости легких. Кроме того, ряд других коморбидных состояний, ассоциированных с ожирением (бронхиальная астма, синдром обструктивного апноэ), могут способствовать высокому риску легочных инфекций и усугублять их течение.

Многие авторы рассматривают жировую ткань в качестве активного иммунного органа, инициирующего возникновение состояния постоянного хронического воспаления умеренной интенсивности. Высокие концентрации С-реактивного белка, IL-6, снижение уровня адипонектина способствует нарушению баланса между про-и противовоспалительными молекулами, индуцируя более быстрое и яркое воспаление при COVID-19. Дети и подростки с коморбидным ожирением подвергаются повышенному риску развития коагулопатии. Состояние хронического воспаления приводит к нарушению баланса между антикоагулянтными (ингибитор тканевого фактора, антитромбин и система антикоагуляции белка С) и прокоагулянтными (ингибитор тканевого фактора) факторами и молекулами адгезии (Р-селектин). Это, в дополнение к увеличению образования тромбина и усиленной активации тромбоцитов, увеличивает риск развития венозной тромбоэмболии и нарушает нормальный гомеостаз легочной ткани.

Клинический случай

Девочка, 9 лет 4 месяцев, поступила в инфекционный госпиталь ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска 20.11.2021 с предварительным диагнозом: COVID-19? Пневмония. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких. Острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН).

Анамнез жизни без особенностей: рождена в срок, росла и развивалась хорошо, прививки по возрасту. На диспансерном учете у узких специалистов не состояла. Семейный анамнез, со слов мамы, не отягощен. Аллергологический анамнез без особенностей.

Анамнез заболевания (собран со слов мамы): девочка заболела остро 20.11.21, когда впервые повысилась температура тела до 40°С, которая купировалась приемом лекарственного препарата по международному непатентованному наименованию МНН Нимесулид (Nimesulid) — (Нимесил). На следующий день присоединился сухой кашель, продолжала фебрильно лихорадить, а 23.11.21 состояние с резкой отрицательной динамикой: снизился эмоциональный тонус, стала вялой, сонливой, появилось затрудненное дыхание. Вызвана бригада скорой медицинской помощи, по приезду которой уровень сатурации кислорода составлял 40%. Дана оксигенотерапия через лицевую маску (скорость потока О2 — 5 л/мин). Доставлена в ОГБУЗ «Клиническая больница №1» на 4-е сутки заболевания. На рентгенографии органов грудной клетки (ОГК) (23.11.21): признаки двусторонней полисегментарной пневмонии, вероятно вирусной этиологии. Критическая степень тяжести (РГ-4). Нельзя исключить отек легких. Минуя приемное отделение, в крайне тяжелом состоянии госпитализирована в условия анестезиолого-реанимационного отделения (АРО), где незамедлительно переведена на НИВЛ (неинвазивную вентиляцию легких) с параметрами: фракция кислорода во вдыхаемой смеси (FiO2) 80%, положительное давление конца выдоха (PEEP) — 7 см.вод.ст., Р (давление) поддержки — 12 см.вод.ст. Частота дыхательных движений (ЧДД): 26—28 в минуту, уровень насыщения крови кислородом (SpO2) достиг 89—92%. Сохранялась тахикардия (до 100 ударов минуту). Гемодинамика с тенденцией к гипотонии (артериальное давление (АД) = 82/40 мм рт ст).

Сохранялась одышка смешанного характера с ЧДД 26 в минуту, активацией в акте дыхания вспомогательной мускулатуры грудной клетки. Уровень сознания — сопор. Не лихорадила (температура тела: 36,0°С). Сатурация кислорода составляла 62% (на О2 поддержке), ЧДД 24 в мин, АД 80/40 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 135 в мин. В общем анализе крови отмечалась тромбоцитопения (158 х 109/л), относительный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (палочкоядерные (п/я) — 7%; сегментоядерные (с/я) — 78%) при нормальных показателях лейкоцитов (4,74 х 109/л). В биохимическом анализе крови выявлялся синдром цитолиза (аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 88,1 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 174,6 ЕД/л), являющийся показателем нарушения функции печени. Маркеры острой фазы воспаления: С-реактивный белок (СРБ), ферритин имели значимо высокие показатели (196,5 мг/л и 698 мкг/л со- ответственно). На нарушение функции почек указывали показатели мочевины и креатинина (мочевина — 7,8; креатинин — 114 Мкмоль/л). Обращали внимание изменения со стороны гемостаза: высокий показатель концентрации D-димера (8,32 мкг/мл) — маркера активации коагуляции. При этом активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) составляло 21 секунду, свидетельствующие о наличии гиперкоагуляции (увеличенное содержание активных коагулянтов в крови). Уровень глюкозы крови оставался в пределах нормы (5,42 ммоль/л). На основании клинико-анамнестических данных и результатов дополнительного обследования был выставлен диагноз: коронавирусная инфекция, вирус не идентифицирован, тяжелое течение. Двусторонняя полисегментарная пневмония, смешанной этиологии (вирусно-бактериальная), острое течение, тяжелой степени тяжести. Сепсис. Полиорганная недостаточность: дыхательная недостаточность III степени, сердечно-сосудистая недостаточность, печеночно-почечная недостаточность. Отек головного мозга. Фоновое заболевание: морбидное ожирение. Высокорослость. Вторичный иммунодефицит, комбинированный, системный, тяжелой степени.

24.11.21 в 00:10 состояние крайней степени тяжести за счет признаков эндогенной интоксикации, полиорганной недостаточности, нарастания дыхательной недостаточности (ДН), отека легких. Выражено психомоторное возбуждение, бледность кожных покровов, акроцианоз, нарастание ЧДД до 38 в минуту, SpO2 ≤ 79%. Учитывая признаки нарушения сознания, неэффективность НИВЛ, девочка была переведена на инвазивную ИВЛ. Продолжала лихорадить на фебрильных цифрах (до 38,5°С). Отмечались изменения в анализе крови в виде сохраняющегося относительного нейтрофилеза (лейкоциты — 4,74 х 109/л, с/я — 80%), ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 24 мм/час; тромбоцитопения (тромбоциты — 177 х 109/л). Выявлено повышение уровня глюкозы по данным гликемического профиля: (8.00; 14.00; 20.00 — 7,1; 6,3; 6,9 ммоль/л). В биохимическом анализе крови прогрессивно нарастали показатели острой фазы воспаления (С-реактивный белок — 282,4 мг/л). Учитывая прогрессирование полиорганной недостаточности, была проведена диагностическая цереброспинальная пункция. При посеве ликвора на флору — Streptococcus pneumonia, Streptococcus B, N. meningitidis A,B,C, Y/W 135, H. Influenza не обнаружены; методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК вируса герпеса IV, V, VI типов не обнаружены. Консультирована эндокринологом, диагноз: морбидное ожирение, осложненное нарушением толерантности к глюкозе (физические параметры: рост 164 см, вес 105 кг, ИМТ — 39 кг/м2, коэффициент стандартного отклонения — Standard Deviation Score (SDS) ИМТ +4,98 σ).

В последующие дни (25—27.11.21) состояние девочки оставалось без существенной динамики, крайней степени тяжести. На инвазивной ИВЛ: SpO2 86—90%. ЧСС 92 в минуту. АД 117/58 мм.рт.ст., лихорадка на гипертермических цифрах. Проведено Эхо-КГ: полости сердца не дилатированы. Систолическая и диастолическая функции сохранены. Регургитация 1 степени на трикуспидальном клапане. Косвенные признаки легочной гипертензии. «Следы» жидкости в полости перикарда. В мазке из носоглотки на COVID-19 методом ПЦР от 24.11.21 обнаружена РНК коронавируса 2019 — nCoV №7070. Посев крови на стерильность от 25.11.22: нет роста. Посев мокроты на флору от 25.11.21: рост Acinetobacter baumannii 1-й степени обсем., резистентна к гентамицину, амикацину, цифпрофлоксацину, левофлоксацину, меропенему, имипинему, тобрамицину, триметоприм-сульфату. Гликемический профиль от 25.11.21. (8.00;14.00; 20.00 — 10,0; 6,6; 7,1 ммоль/л) свидетельствовал о сохраняющейся гликемии. В общем анализе крови появились признаки анемии легкой степени (уровень гемоглобина — 115—108 г/л), вырос лейкоцитоз (9,8 х 109/л), нейтрофилез, сдвиг лейкоцитарной формулы влево (п/я — 11%, с/я — 75%), сохранялась тромбоцитопения на прежнем уровне. По результатам биохимического анализа крови в динамике наблюдалась гипопротеинемия (61,0 — 52,7 г/л), уровень глюкозы 27.11.21. достигал 9,1 ммоль/л, холестерин — 5,18 ммоль/л. Со стороны гемостаза: уровень D-димера снизился до 1,96 мкг/мл.

На 3—4 дни госпитализации (28—29.11) состояние прогрессивно ухудшалось: отсутствие реакции на осмотр, значительное снижение мышечного тонуса, отсутствие рефлексов, субфебрильные показатели температуры тела, склонность к гипотонии. SpO2 — 92%, ЧСС — 78/мин. АД — 112/52 мм.рт.ст. В связи с появлением подкожной эмфиземы в правой подключичной области, была осуществлена консультация детского хирурга. По результатам дополнительных обследований, в общем анализе крови вырос нейтрофильный лейкоцитоз (лейкоциты — 19,4 х 109/л; п/я — 7%; с/я — 83%), СОЭ — 30 мм/час, сохранялась тенденция к снижению уровня гемоглобина (103 г/л).

В соответствии с методическими рекомендациями, утвержденными Минздравом РФ (версия 2 от 03.07.2020), получала лечение: инвазивная ИВЛ, противовирусная терапия. — иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием Интерферон аль-фа-2b (Interferon alfa-2b) —в суппозиториях 1 000 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сутки (через 12 ч ежедневно); противовирусный препарат Умифеновир (Umifenovir) — в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь (готовая суспензия) в разовой дозе по 100 мг 4 раза/сутки (каждые 6 ч); лекарственный препарат с иммуномодулирующим, противовирусным, противовоспалительным действием — Интерферон альфа-2b (Interferon alfa-2b) — в виде назальных капель 3000 ЕД 5 раз/день интраназально; антибактериальная терапия: антибиотик класса карбапенемов — по 1,0 в/в 3 раза/сутки; антибиотик класса оксазолидинонов —по 600 мг в/в 2 раза/сутки; глюкокортикостероид — Дексаметазон (Dexamethasone) в суточной дозе 20 мг в/в капельно; антикоагулянтная терапия — Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium) — 1 амп/1 шприц (0,6 мл) 2 р/д п/к; дегидратационная терапия — Магния сульфат (Magnesii sulfas) 25% по 10 мл 2 раза/сутки в/в капельно; инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами с целью дезинтоксикации в объеме физиологических потребностей; симптоматическая — противогрибковый лекарственный препарат — Флуконазол 200 мг в/в 1 раз/сутки; лекарственный препарат — желез желудка секрецию понижающее средство — протонного насоса ингибитор —по 40 мг 2 раза/сутки перорально; гепатопротекторное средство — Глицирризиновая кислота + Фосфолипиды (Glycyrrhizic acid + Phospholipides) — по 2 капсулы перорально 3 раза/сутки.

На 8-е сутки заболевания (30.11.21) продолжается инвазивная ИВЛ. SpO2 81%, ЧСС 100/мин. АД 108/52 мм.рт.ст. Состояние ребенка крайне тяжелое: прогрессирует полиорганная недостаточность. Температура тела — на субфебрильных показателях (37,2— 37,6°С), на осмотр не реагирует, мышечный тонус резко снижен, рефлексы отсутствуют, кожа бледная, гипотония, пастозность лица, кистей и стоп, в правой подключичной области — подкожная эмфизема. В биоихимическом анализе крови снижались показатели печеночных трансаминаз (АЛТ — 44 ЕД/л; АСТ — 36 ЕД/л ). Стабильно высокими оставались показатели воспаления: СРБ (276,7 мг/л), ферритина (593 мг/л), креатининкиназы (КФК до 410 Ед/л), показатель холестерина оставался 5,1 ммоль/л. По результатам коагулограммы, маркирующей состояние гемостаза, наблюдались признаки гипокоагуляции: снижение уровня D-димера (1,01 мкг/мл), увеличение АЧТВ до 63 сек.

Особый акцент хочется сделать на результатах прокальцитонинового теста (PCT). При поступлении (23.11.21) PCT составлял 2 нг/мл, с последующих суток и все дни госпитализации (в динамике) ≤ 0,5 нг/мл. Интересным представляется отсутствие параллелизма между данным показателем и наличием септического очага, что подтверждено бактериологически при жизни и на основе полученного аутопсийного материала.

На Эхо-КГ от 29.11.21, по сравнению с исследованием от 24.11.21, увеличилась легочная гипертензия  (СДЛА 45). Правые камеры сердца увеличены в размерах (S nn 22 см2, ПЖ 3,8 см). Общая сократительная способность сохранена (Дд 4,4 см, Дс 2,8 см, ФВ 71%). «Следы» жидкости в полости перикарда. Остальные данные прежние. По результатам УЗИ органов брюшной полости: свободной жидкости в брюшной полости не выявлено, в почках повышена эхогенность коркового слоя, гипоэхогенны пирамидки. Ишемизация коркового слоя.

30.11.21.13:30 — состояние с резкой отрицательной динамикой: брадикардия с переходом в асистолию; пульс, АД не определяется, проводились реанимационные мероприятия в течение 30 минут — без эффекта. В 14:00 констатирована биологическая смерть.

Был выставлен заключительный клинический диагноз: Основной: коронавирусная инфекция, подтверж- денная методом ПЦР от 24.11.21 г. №7070, тяжелое течение. Осложнение: двусторонняя полисегментарная пневмония, смешанной этиологии (бактериальная + вирусная), острое течение, тяжёлой степени тяжести. ДН III степени. ОРДС. Полиорганная недостаточность: сердечно-сосудистая недостаточность, печеночно-почечная недостаточность. Сепсис: менингоэнцефалит, кардит, гепатит. Отек головного мозга. Малая ограниченная эмфизема подключичной области справа.

Фон: морбидное ожирение (нельзя исключить синдромальные формы ожирения), осложненное нарушением толерантности к глюкозе. Высокорослость. Вторичный ИДС, комбинированный, системный, тяжелой степени.

Сопутствующий: анемия смешанной этиологии, легкой степени тяжести.

Диагноз патологоанатомический: Основное заболевание: новая коронавирусная инфекция COVID-19, тяжёлая форма (ПЦР мазка из носа на COVID-19 № 2411 от 24.11.2021 г.: РНК коронавируса 2019-n CoV обнаружена; двусторонняя субтотальная пневмония вирусно-бактериальной этиологии. Острый эрозивный трахеит.

Фон: морбидное ожирение. Высокорослость. Вторичный иммунодефицит.

Осложнения: Сепсис, септицемия: (микробиологическое исследование аутопсийного материала (ткань правого и левого лёгких, печени, почек, головного мозга) №1948 от 07.12.2021 г.: Klebsiella pneumonia, Рseudomonas aeruginosa) с исходом в септический шок. Полиорганная недостаточногсть: ДН III степени, ОРДС с преобладанием поздней (пролиферативной) фазы: интерстициальный отёк, очаговый внутриальвеолярный отек, ателектазы и дистелектазы, гиалиновые мембраны. Стазы и сладжи в сосудах микроциркуляторного русла и среднего калибра; сердечно-сосудистая недостаточность, печеночно-почечная недостаточность; отек головного мозга.

Заключение

Приведенный клинический случай подтверждает, что морбидное ожирение в детском и подростковом возрасте должно рассматриваться в качестве фактора риска тяжелого течения COVID-19. С учетом стратификации риска, педиатрические пациенты, имеющие избыточную массу тела, должны быть выделены в группу детей, нуждающихся в особо пристальном внимании врачей. Необходимо использование индивидуально-ориентированного подхода, включающего своевременную оценку динамики состояния, а также внедрение в практическую деятельность комплекса превентивных мероприятий, в т.ч. вакцинацию детей данной группы риска.

Источник: Влияние морбидного ожирения на исход COVID-19 у ребенка.

Соколовская В. В., Литвинова А. А., Крикова А. В., Козлов Р. С..

Детские инфекции. 2022; 21(3):47-51.

doi.org/10.22627/2072-8107-2022-21-3-47-51

14.11.2022