Злокачественная артериальная гипертензия у ребенка с атипичным гемолитико-уремическим синдромом

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – редкое орфанное заболевание. Заболевание характеризуется тяжелым течением с высокой летальностью, частым развитием осложнений и возможным исходом в терминальную стадию хронической почечной недостаточности. Тяжелое течение аГУС может усугубляться развитием экстраренальных осложнений. Кроме того, пациенты с атипичным гемолитико-уремическим синдром имеют высокий риск развития рецидивов заболевания – острых проявлений аГУС. В представленном клиническом наблюдении приводится описание неблагоприятного течения аГУС, осложненного вторичной злокачественной артериальной гипертензией.

Введение

Заболевания почек являются одной из актуальных проблем клинической педиатрии и нефрологии, актуальность обусловлена не только значительной распространенностью данной патологии у детей, но и возможным развитием осложнений. Этиологические факторы заболевания почек, которые приводят к развитию острой или хронической почечной недостаточности (ОПН, ХПН) разнообразны, но одной из ведущих причин являются врожденные и наследственные заболевания. Также известно, что одной из причин ОПН с последующей трансформацией в ХПН является гемолитическо-ремический синдром (ГУС).

Гемолитико-уремический синдром – заболевание, характеризующееся триадой симптомов: неиммунной механической гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией, обусловленной потреблением тромбоцитов вследствие тромбообразования, острым почечным повреждением (ОПП), а также поражением других органов. Патогенетической основой ГУС является развитие тромботической микроангиопатии вследствие повреждения эндотелия сосудов микроциркуляторного русла различных органов, агрегации тромбоцитов с образованием множественных микротромбов. Согласно классификации, выделяют две основные формы ГУС – типичную и атипичную.

Типичный (постдиарейный) ГУС обусловлен инфицированием Escherichia coli, продуцирующей шига-токсин (STEC-HUS). В основе патогенеза атипичного ГУС лежит генетически обусловленное или приобретенное нарушение системы регуляции активности альтернативного пути комплемента на поверхности эндотелия.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – редкое орфанное заболевание, которое встречается примерно с частотой 0,5 случаев на 1000000 населения в год. В Алтайском крае в течение 10 лет зафиксировано 2 случая аГУС у детей. В то же время, в литературе имеются единичные сообщения о течении аГУС с артериальной гипертензией, которая в значительной мере ухудшает прогноз заболевания и снижает качество жизни у детей с данной патологией.

Клинические симптомы STEC-ГУС и аГУС аналогичны. В первую очередь, на фоне ГУС в патологический процесс вовлекаются почки с развитием острого почечного повреждения, и у большинства пациентов в дебюте заболевания сопровождается артериальной гипертензией. Для аГУС характерно более тяжелое, нередко рецидивирующее течение с развитием генерализованной хронической тромботической микроангиопатии с поражением центральной нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и дыхательной систем, которые могут развиваться в течение первых 6 месяцев от начала заболевания. Рядом авторов отмечено, что патологические изменения со стороны ССС и ЦНС являются усугубляющими в течении аГУС и угрожающими для жизни пациентов, определяя прогноз и исход заболевания. По мнению некоторых авторов, первоначально поражение ССС может проявляться артериальной гипертензией, а на фоне ОПП при аГУС развиваются тяжелые метаболические нарушения миокарда. Актуальность данной проблемы  педиатрии и детской нефрологии обусловлена не только тяжестью течения заболевания, но и возможным исходом в терминальную стадию хронической почечной недостаточности.

Клинический случай

Девочка Н. (04.08.2015 г.р.), проживающая в сельской местности, от 2 беременности, протекавшей на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, 2-х срочных, самопроизвольных родов. Вес при рождении 3050 г, длина тела 49 см. Оценка по шкале Апгар 8/8 баллов. Росла и развивалась по возрасту. Привита по календарному плану до июня 2016 г. Аллергическая реакция на эуфиллин (крапивница). Перенесенные заболевания: ОРИ – не часто; ветряная оспа в июне 2016 г. Наследственность по заболеванию органов мочевой системы, артериальной гипертензии не отягощена.

Анамнез заболевания: В возрасте 11 мес. (10.07.16) отмечалось повышение температуры теладо 37,7°C, рвота до 2-х раз, снижение аппетита. Самостоятельно принимали жаропонижающие. 12.07.16 г. обратились к педиатру по месту жительства. При обследовании в ЦРБ в анализе крови выявлены анемия (Hb 57 г/л), тромбоцитопения (147 × 109/л), повышение показателей мочевины – 15,4 ммоль/л, креатинина – 75 мкмоль/л. В лечении получала инфузионную терапию, трансфузии эритроцитарной массы, антибактериальную терапию (Цефазолин, Цефепим).

16.07.16 г. с подозрением на ГУС доставлена в реанимационное отделение Алтайского краевого клинического центра охраны материнства и детства (АККЦОМД). При поступлении состояние девочки тяжелое, обусловленное нарушением азотовыделительной функции почек, анемией тяжелой степени. Ребенок вялый, отмечается резкая бледность кожи. Тоны сердца ритмичные, приглушены, ЧСС 138 в мин, АД 105/60 мм рт. ст. Над легкими дыхание проводится по всем полям, ЧД 26 в мин. Живот подвздут, печень выступает из-под края реберной дуги на 2,5 см. Диурез снижен. При обследовании выявлена анемия (Hb 72 г/л), тромбоцитопения (58 × 109/л), повышение уровня свободного Hb в плазме (0,16 г/л), протеинурия до 8 г/л, повышение уровня сывороточного креатинина (77,7 мкмоль/л), мочевины (14,5 ммоль/л), повышение активности ЛДГ (2700 Ед/л), проба Кумбса отрицательная. По данным УЗИ, увеличение размеров почек с диффузными изменениями паренхимы и обеднением кровотока. По данным ЭКГ, синусовая тахикардия.

На основании клинико-лабораторных данных (наличие у ребенка неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении, острого почечного повреждения и экстраренальных проявлений) ребенку выставлен диагноз: Гемолитико-уремический синдром; Острая почечная недостаточность, стадия олигоурии.

В реанимационном отделении получала лечение: плазмотерапию – трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) № 2, гемотрансфузии эритроцитарной взвеси (ЭМОЛТ BIII Rh+), антикоагулянтную (гепарин), антибактериальную (цефепим) и гипотензивную терапию. На фоне терапии улучшилось общее самочувствие ребенка, купированы проявления внутрисосудистого гемолиза эритроцитов (повысились показатели Hb, тромбоцитов крови, снизился показатель ЛДГ в крови), восстановился диурез. 19.07.16 г. переведена в нефрологическое отделение АККЦОМД. В лабораторных анализах у ребенка сохранялись умеренная азотемия (мочевина крови 10 ммоль/л), анемия (Hb 95 г/л), протеинурия до 0,5 г/л, но с положительной динамикой.

С 25.07.16 г. у ребенка отмечалось повышение температуры тела до фебрильных цифр, катаральные явления в виде ринита, фарингита на фоне прорезывания зубов. В лечении продолжена анти коагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином (фраксипарин). С 05.08.16 г. у ребенка отмечалось повторное снижение уровня Hb до 67 г/л, повышение уровня свободного Hb в плазме крови (0,18 г/л). В лечении с заместительной целью получала гемотрансфузии эритроцитарной взвеси, СЗП № 1, что привело к повышению уровня Hb до 115 г/л, свободный Hb плазмы не определялся.

Отрицательная динамика по заболеванию с 11.08.16 г.: анемия (снижение уровня Hb до 85 г/л), тромбоцитопения (44 × 109/л), повышение уровня свободного Hb в плазме (0,68), нарастание азотемии (креатинин 92 мкмоль/л, мочевина 16 ммоль/л), протеинурия 7 г/л в разовой порции мочи. В динамике продолжающееся ухудшение состояния по заболеванию с нарастанием азотемии (мочевина 22 ммоль/л, креатинин 224,3 мкмоль/л), анемии (Нв 64 г/л), тромбоцитопении (45 × 109/л), развития отечного синдрома, артериальной гипертензии до 130-140/80-100 мм рт. ст., макрогематурии.

С 13.08.16 г. вновь переведена в отделение реанимации. В лечении получала инфузионную, антикоагулянтную, гормональную, антибактериальную, антимикотическую терапию, проводились трансфузии СЗП 100 мл через день, гемотрансфузии (ЭМОЛТ BIII Rh+). На фоне терапии отмечалось улучшение состояния ребенка, но сохранялся повышенным свободный Hb в плазме, высокими оставались показатели ЛДГ, неустойчивыми были показатели АД.

29.08.16 г. ребенка переводят в нефрологическое отделение, в 0.30 у ребенка отмечается повышение АД до 190/120 мм рт. ст., у девочки развивается коматозное состояние. Ребенок вновь переведен в реанимационное отделение. Продолжает проводиться плазмотерапия (СЗП), антикоагулянтная, гипотензивная, инотропная терапия. Несмотря на проводимую терапию, у ребенка сохранялись признаки тромботической микроангиопатии (ТМА). Исключены STEC-HUS (анализ кала на кишечную группу отрицательный). С целью дифференциальной диагностики с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) проведено исследование крови на активность металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови – показатель составил 97 %. Таким образом, отсутствие ответа на проводимую консервативную терапию, с учетом давности заболевания более месяца, ухудшение общего состояния и развитие рецидива заболевания, а также наличие выраженной артериальной гипертензии и сохраняющиеся признаки микроангиопатического гемолиза, нормальная активность ADAMTS 13 и отсутствие в кале патогенной кишечной палочки, в совокупности с клиническими и лабораторными данными, позволили нам диагностировать ребенку «Атипичный гемолитико-уремический синдром».

Рекомендовано проведение комплементингибирующей терапии путем введения препарата моноклональных антител – экулизумаба. Первая инфузия проведена 04.09.16 г. в дозе 600 мг. После первой инфузии Экулизумаба к ребенку постепенно возвращалось сознание, обычные привычные движения и навыки. После второй инфузии 20.09.16 г. у девочки стабилизировалось АД, полностью вернулось сознание с проявлениями ОНМК по ишемическому типу в бассейне средней мозговой артерии с обеих сторон, парез n. facialis sin. по центральному типу, правосторонний центральный гемипарез, моторная афазия, расходящееся косоглазие. На фоне проводимой терапии у ребенка купированы признаки микроангиопатического гемолиза.

После проведенного лечения была переведена на амбулаторное лечение по месту жительства. В последующем продолжала получать терапию экулизимабом, но наблюдалась нерегулярно, рекомендованную комплементингибирующую терапию получала не всегда вовремя. В анализах крови отмечалась незначительная азотемия, в анализах мочи протеинурия до 0,5 г/л, периодически повышение АД.

С ноября 2018 г. (с возраста 3 лет), на фоне нерегулярно получаемой комплементблокирующей терапии, у ребенка отмечается прогрессирование артериальной гипертензии – стойкое повышение АД до 160/120-140/100 мм рт. ст., периодически рвота. С 11.11.18 г. у девочки повышение АД до 180/130 мм рт. ст., стала вялой, появилась бледность кожных покровов. Ребенку был назначен нифедипин 2,5 мг под язык, АД снизилось до 120/90 мм рт. ст., девочка начала играть, покушала. 13.11.18 г. с утра вялая, отказывается от пищи, снизился диурез, показатели АД не ниже 160/110 мм рт. ст., максимально до 200/130 мм рт. ст. Ребенок направлен в АККЦОМД. При поступлении состояние ребенка расценено как тяжелое, тяжесть обусловлена нарушением функции почек (диурез резко снижен), артериальной гипертензией (АД 180/100 мм рт. ст.). При обследовании в клиническом анализе крови анемия (Hb 44 г/л), тромбоцитопения (69 ×109/л), выраженная азотемия (мочевина 54,20 ммоль/л, креатинин 638.80 мкмоль/л), высокая активность ЛДГ (2905 Ед/л); свободный Нв 1,0 г/л, протеинурия до 10 г/л. Отмечалось снижение уровня С3 комплемента до 0,57 г/л (норма 0,82-1,73), что свидетельствовало о его потреблении. По данным ЭХО-КГ, признаки концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка. По данным ЭКГ, синусовая тахикардия с ЧСС 135 в минуту; повышение биоэлектрической активности миокарда левого желудочка.

Учитывая анамнез заболевания, результаты предыдущих обследований, клинико-лабораторных данных, выставлен диагноз: Атипичный гемолитико-уремический синдром, рецидивирующее течение (1 рецидив), диализзависимая ОПН, стадия анурии. ЗПТ-гемодиализ. ХБП 2-3 ст. Вторичная артериальная гипертензия. Вторичная концентрическая кардиомиопатия, необструктивная форма, НК0.

Находилась на лечении в реанимационном отделении АККЦОМД с 13.11.18 г. по 22.01.19 г. Проведено 14 сеансов ЗПТ – гемодиализ, проводилась плазмотерапия (СЗП), с заместительной целью гемотрансфузия ЭМОЛТ, инфузия по схеме моноклональных антител препаратом Экулизумаб (300 мг на введение), антибактериальная, гипотензивная, инотропная терапия. На фоне лечения у девочки восстановился диурез, стабилизировалось артериальное давление, уменьшилась азотемия (мочевина с 54,2 до 8,4 ммоль/л, креатинин с 834 до 102 мкмоль/л), купировались признаки внутрисосудистого гемолиза (Нв 67 – 114 – 142 г/л), нормализовались тромбоциты крови (69 – 327 × 109/л), уменьшилась протеинурия (10 – 0,5 г/л).

В январе 2020 г. у девочки отмечался эпизод повышения АД до 200/120 мм рт. ст. Постоянно получает гипотензивную терапию: иАПФ (каптоприл), блокаторы рецепторов АТ 2 (лозартан), гидрохлортиазид, селективный блокатор кальциевых каналов (нифедипин) при повышении АД более 140/100, а также комплементблокирующую терапию – экулизумаб. Согласно рекомендации, девочка должна получать экулизумаб 600 мг 1 раз в 2 недели, но терапия проводится не всегда в указанный срок.

В динамике у ребенка, несмотря на проведение комбинированной, многокомпонентной гипотензивной терапии, сохраняется артериальная гипертензия с повышением АД максимально до 160/100 мм рт. ст., чаще всего на фоне эмоциональных нагрузок, сопровождается головной болью, периодически рвотой на высоте головной боли, приносящей облегчение. Сохранялась умеренная азотемия (мочевина 8 ммоль/л, креатинин 85 мкмоль/л), протеинурия до 1000 мг/сут.

По данным УЗИ почек – уменьшение индексов почечной массы с обеих сторон (правая почка 72 ×38 × 36 мм ИПМ 0.14 %; левая почка 74×29×33 мм ИПМ 0.10 %); диффузные изменения паренхимы обеих почек; по данным допплерографии сосудов почек, васкуляризация паренхимы умеренно диффузно обеднена, снижение скоростных показателей кровотока в интраренальных сосудах. По данным ЭХО-КГ, признаки концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка без признаков обструкции кровотока.

Показатели общей сократимости левого желудочка в пределах нормы, ФВ 66 %. По данным ЭКГ, ЭОС нормальная, синусовая тахикардия с ЧСС 125 в минуту; повышение биоэлектрической активности миокарда левого желудочка; снижение процессов реполяризации миокарда по нижнебоковой стенке ЛЖ; признаки гипертрофии миокарда левого желудочка.

Осмотрена детским кардиологом, диагностирована «Вторичная артериальная гипертензия, вторичная гипертрофическая кардиомиопатия, необструктивная форма на фоне течения атипичного гемолитико-уремического синдрома, рецидивирующее течение, НК-0 степени».

15.02.2022 г. девочке проведена плановая инфузия экулизумаба в дозе 600 мг. На рекомендованную очередную инфузию препарата через 2 недели пациенты не приехали. 15.03.2022 г. в семье (у родителей, старших детей) диагностирована новая коронавирусная инфекция – COVID-19, получали лечение амбулаторно. При контрольном обследовании у девочки анализ мазка из ротоглотки и носо- глотки методом ПЦР на определение РНК SARSCov-2 положительный, в связи с чем ребенок госпитализирован в ковидный госпиталь АККЦОМД.

При поступлении в клиническом анализе крови от 23.03.22 г. Hb 119 г/л, тромбоциты 214 × 109/л, в биохимическом анализе крови мочевина 13,29 ммоль/л, креатинин 154,8 мкмоль/л, ЛДГ 529 Ед/л, АД 130-150/90 мм рт. ст. 25.03.2022 г. У ребенка отмечается нарастание артериальной гипертензии до 220/140 мм рт. Ст., плохо поддающейся медикаментозной коррекции. В клиническом анализе крови от 27.03.22 г. анемия (Hb 109 г/л), тромбоцитопения (66 × 109/л), нарастание азотемии (мочевина 27,57 ммоль/л, креатинин 401 мкмоль/л), повышение активности ЛДГ (856 Ед/л. Диагностирован второй рецидив аГУС. Рекомендовано провести дополнительную инфузию экулизумаба в дозе 600 мг. На фоне терапии отмечалась некоторая стабилизация артериального давления со снижением до 150/100 мм рт. ст., повышение уровня Нв до 100 г/л, тромбоцитов до 130 × 109/л при сохраняющейся азотемии (мочевина 31 ммоль/л, креатинин 422 мкмоль/л).

Данный клинический пример иллюстрирует особенности клинического течения аГУС у детей.

Ребенок заболел остро в возрасте 11 мес. С момента поступления у больного отмечалась отрицательная динамика и развитие в последующем двух рецидивов болезни. Также в динамике у ребенка отмечается прогрессирование артериальной гипертензии – стойкое повышение АД от 160/120-140/100 мм рт. ст. до 200/130 мм рт. ст.

Ребенку выставлен диагноз: «Атипичный гемолитико-уремический синдром рецидивирующее течение (2 рецидива), ХБП 3-4 ст. Вторичная артериальная гипертензия. Вторичная концентрическая кардиомиопатия, необструктивная форма, НК0».

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует сложность диагностики АГУС и подтверждает представление о тяжести заболевания в связи с развивающимися мультиорганными повреждениями у ребенка раннего возраста. Тяжесть состояния пациента также в значительной степени определяется экстраренальными повреждениями органов на фоне диффузных нарушений микроциркуляторного русла. У данной пациентки внепочечными проявлениями явилось поражение ЦНС с проявлениями ОНМК по ишемическому типу и вовлечение в патологический процесс сердечно-сосудистой системы. Особенностью данного случая является преобладание выраженности артериальной гипертензии в течении заболевания.

 

Источник: Злокачественная артериальная гипертензия у ребенка с атипичным гемолитико-уремическим синдромом

Зенченко О.А., Скударнов Е.В., Выходцева Г.И., Волкова Ю.В., Новикова Л.М., Малюга О.М.

Мать и Дитя в Кузбассе. 2022. №3(90). С. 164-168.

12.12.2022