Энтеровирусные (Picornaviridae: Enterovirus) (неполио) вакцины

Неполиомиелитные энтеровирусы (НПЭВ) распространены повсеместно и являются одними из основных возбудителей заболеваний вирусной этиологии у детей. Наиболее часто НПЭВ инфицируют новорождённых и детей младшего возраста, что связано с отсутствием у них антител. У детей клинические проявления могут варьировать от острых лихорадочных заболеваний до тяжёлых осложнений, требующих госпитализации и приводящих в ряде случаев к инвалидности или летальному исходу. Заражение НПЭВ способно приводить к тяжелым последствиям, таким как полиомиелитоподобные заболевания, серозный менингит, менингоэнцефалит, миокардит и др. Наиболее перспективной стратегией профилактики таких заболеваний является вакцинация.

Введение

Энтеровирусы (Viruses, Riboviria, Orthornavirae, Pisuviricota, Pisoniviricetes, Picornavirales, Picornaviridae, Enterovirus) – повсеместно распространённые небольшие (около 30 нм) безоболочечные вирусы с геномом, представленным рибонуклеиновой кислотой (РНК) позитивной полярности. Энтеровирусы инфицируют широкий круг позвоночных животных.

По данным Международного комитета по таксономии вирусов, в настоящее время к роду Enterovirus относят более 300 представителей. На основе генетических, иммунологических характеристик и сродства вирусов к рецепторам клетки род разделяют на 15 видов: 12 видов Enterovirus, обозначенных буквами от A до L, и 3 вида Rhinovirus – от А до С. Базируясь на серологических и генетических характеристиках, внутри видов выделяют различные типы вирусов. Среди собственно энтеровирусов патогенными для человека являются энтеровирусы 106 типов, относящиеся к четырем видам: Enterovirus А – 20 типов, Enterovirus В – 59 типов, Enterovirus С – 23 типа, Enterovirus D – 4 типа. К неполиомиелитным энтеровирусам (НПЭВ) относятся вирусы 103 типов, за исключением полиовирусов 1, 2, 3-го типа вида Enterovirus С.

Изучение глобальной распространённости и распределения типов НПЭВ показало, что представители вида Enterovirus В обнаруживаются по всему миру. В то же время представители Enterovirus А чаще других обнаруживаются в Азии, а Enterovirus С – в Африке.

Энтеровирусы – это широко распространённые вирусные агенты, являющиеся одним из основных возбудителей заболеваний человека вирусной этиологии. Например, в США энтеровирусы вызывают не менее 10–15 млн симптоматических инфекций в год. НПЭВ имеют большую значимость в инфекционной патологии детей первых лет жизни, периодически вызывая массовые вспышки. В Российской Федерации многолетняя динамика заболеваемости энтеровирусной инфекцией характеризовалась устойчивой тенденцией к росту и периодическими подъемами.

До пандемии COVID-19 средний показатель заболеваемости энтеровирусными инфекциями составлял 7,02 на 100 тыс. населения, при этом удельный вес детей до 17 лет был более 90%. Однако при проведении противоэпидемических мероприятий по профилактике новой коронавирусной инфекции зарегистрирован спад заболеваемости, вызванной НПЭВ. Это указывает на возможное уменьшение иммунной прослойки к НПЭВ и риск эпидемического подъёма заболеваемости в последующие годы.

Заболевания, вызванные неполиомиелитными энтеровирусами

НПЭВ являются причиной широкого спектра заболеваний, включая энцефалит, менингит, миокардит, экзантему полости рта и конечностей (HFMD – Hand, Foot and Mouth Disease), конъюнктивит, респираторные и желудочно-кишечные заболевания, но большинство инфекций, связанных с НПЭВ, остаются бессимптомными. НПЭВ легко передаются от человека к человеку с использованием фекально-орального механизма или воздушно-капельным путём и могут поражать людей разных возрастных групп. Симптомы появляются через 3–7 дней после заражения. С появлением симптомов вирусная РНК детектируется в периферической крови, носоглоточных смывах и фекалиях, а при наличии осложнений – в спинномозговой жидкости. У взрослых заболевания обычно протекают бессимптомно или характеризуются лёгким течением, которое в основ ном описывается как респираторное. Наиболее часто НПЭВ инфицируют новорождённых и детей младшего возраста, что связано с отсутствием у них антител. У детей клинические проявления могут варьировать от острых лихорадочных заболеваний до тяжёлых осложнений, требующих госпитализации и приводящих в ряде случаев к инвалидности или летальному исходу. Например, в Восточной и Юго-Восточной Азии частота госпитализаций с диагнозом HFMD составила около 6% от всех заболевших, из которых у 20% развивались осложнения, связанные с поражением центральной нервной системы, а 5% умирали. Причины неблагоприятного течения заболевания остаются во многом непонятными. Однако в ряде исследований было показано, что генетические особенности хозяина и чрезмерная продукция различных цитокинов (цитокиновый шторм) коррелируют с тяжёлым течением заболевания.

НПЭВ разных типов могут быть причиной сходных по клинике заболеваний. При этом установлена преимущественная связь определённых типов энтеровируса со специфической клинической картиной. Так, представители вида Enterovirus А ответственны более чем за 90% случаев энтеровирусной экзантемы, которая может проявляться в форме HFMD, атипичной экзантемы и герпетической ангины. Основными возбудителями, вызывающими вспышки HFMD во всём мире, являются Enterovirus (EV) A71 (EV-A71) и Coxsackievirus (CV) A16 (CVА16). С начала ХХI в. в странах Азиатско-Тихоокеанского региона к ним присоединился CVА6, а также CVА10, который сформировал вариант с повышенной нейровирулентностью. Представители вида Enterovirus В чаще вызывают такие серьёзные, требующие госпитализации заболевания, как серозный энтеровирусный менингит, энцефалит, миелит и миокардит. Этиологическими агентами энтеровирусного менингита преимущественно являются типы Echovirus (E) – Е6, Е7, Е9, Е11, Е30 и др. Фактически вспышки асептического менингита и энцефалита по всему миру в основном связаны с различными типами Echovirus и CVB5. Вирусы CVВ6 являются этиологической причиной разных клинических форм заболевания, включая HFMD и острый миокардит. В США CVB3 ежегодно вызывает 20 000–40 000 случаев острого миокардита, при этом у 3–8 из каждых 100 тыс. больных развивается дилатационная кардиомиопатия. НПЭВ вида Enterovirus С могут вызывать HFMD, герпангину, асептический менингит и др. Особое эпидемическое значение приобрёл вариант CVA24v, вызвавший вспышки острого геморрагического конъюнктивита в ряде стран. EV-D68, относящийся к виду Enterovirus D, известен как вирус, вызывающий вспышки полиомиелитоподобных острых вялых миелитов, в том числе с летальными исходами, в США и некоторых странах Европы с 2014 г. Циркуляция этого вируса зафиксирована в Западной Европе, Северной Америке, Африке, Юго-Восточной Азии.

На территории России обнаружена циркуляция не менее 53 типов НПЭВ: Enterovirus А (CVA2-А6, А8, А10, А14, А16, EV-A71, А76, А120); Enterovirus В (CVA9, CVB1-6, E1-7, Е9, Е11, Е13-19, Е21, Е22, Е24, Е29, Е30, Е31, Е33, EV-B75); Enterovirus С (CVA1, А13, А17, А20, А21, А22, А24, EV-C99, С113, С116); Enterovirus D (EV-D68). Однако эпидемическое значение имеют возбудители экзантемных форм заболевания (CVA6, CVA10, CVA16, EV-A71), асептического менингита (Е30, E6, CVB5) и миокардита (CVB3). Суммарная доля данных вирусов превышает 50% от всех НПЭВ, идентифицированных на территории России. При этом частота обнаружения НПЭВ в субъектах РФ характеризуется неравномерностью распределения и сезонными подъёмами. Дальневосточный федеральный округ характеризуется наиболее высокой частотой обнаружения НПЭФ, а на Кавказе НПЭФ детектируются реже, чем в других регионах. Сезонный подъём заболеваемости, вызванный НПЭВ, регистрируется в августе–сентябре.

Структурная организация энтеровирусов

Геном энтеровирусов представлен однонитевой линейной РНК позитивной полярности размером 7,1–7,4 kb и включает концевые нетранслируемые регионы, фланкирующие одну открытую рамку считывания, кодирующую полипротеин размером 2100 аминокислот. В процессе трансляции происходит каскад расщепления полипротеина вирусными протеазами 2А и 3С сначала на три белка-предшественника (P1, P2 и P3), затем на функциональные белки. P1 расщепляется на четыре структурных белка (VP1, VP2, VP3, VP4), а P2 и P3 – на семь неструктурных белков (P2-2Apro, 2B, 2C, P3-3A, 3B, 3Cpro, 3Dpol). Четыре структурных белка путём самосборки формируют основной строительный блок капсида вириона – протомер. Пять протомеров образуют пентамер, а 12 пентамеров и вирусный геном образуют икосаэдральный вирион диаметром 30 нм с pseudo-Т = 3 типом симметрии. Белки VP1, VP2 и VP3, представленные на поверхности вириона, формируют структуры, отвечающие за распознавание рецептора.

Капсидные белки являются основными антигенами вириона. На белках VP1, VP2 и VP3 обнаружены линейные и конформационные эпитопы, связывание с которыми антител приводит к нейтрализации вируса. Высокая вариабельность аминокислотных последовательностей поверхностных белков НПЭВ приводит к тому, что антитела, нейтрализующие один тип вируса, не способны нейтрализовать другие типы. Неструктурные белки также содержат В- и Т-клеточные эпитопы, некоторые из которых вызывают перекрестные иммунные реакции с разными типами НПЭВ.

Иммунный ответ на неполиомиелитные энтеровирусы

К настоящему времени понятно, что для эффективной защиты организма от инфекции НПЭВ достаточно нейтрализующих антител, которые в большинстве случаев предотвращают заражение или останавливают прогрессирование заболевания. На примере больных HFMD было показано, что антитела класса IgM к вирусу EV-A71 детектировались уже через день после появления клинических симптомов, а антитела класса IgG – на 3–6-й день. Продукция нейтрализующих антител в большинстве случаев приводит к выздоровлению. У пациентов с поражением центральной нервной системы титры нейтрализующих антител не отличались от соответствующих титров у пациентов с лёгким течением HFMD. После выздоровления антитела IgM сохранялись в сыворотке крови в течение месяцев, а IgG детектировались несколько лет. Следует отметить, что антитела класса IgG против НПЭВ могут передаваться от матери к плоду и сохраняться в периферической крови ребёнка в течение нескольких месяцев после рождения.

Вакцины против неполиомиелитных энтеровирусов

В связи со значимостью в инфекционной патологии детей ведется разработка вакцин против разных эпидемических типов НПЭВ. Эпидемии, связанные с EV-А71, стали серьёзной угрозой для общественного здравоохранения в Азиатско-Тихоокеанском регионе, что определило усилия в первую очередь китайских исследователей по разработке типоспецифических вакцин для профилактики HFMD. Наибольшее распространение приобрела классическая технология получения вакцин путём инактивации цельных вирионов. Тремя разработчиками (Sinovac Biotech, Beijing Vigoo Biological и Китайской академией медицинских наук) были получены три инактивированные вакцины против EV-A71. В клинических испытаниях все три вакцины показали безопасность и высокую эффективность для профилактики заболеваний, ассоциированных с EV-A71. В настоящее время китайскими компаниями получена лицензия на производство инактивированных вакцин против EV-A71 для детей до 5 лет. При этом вакцина фирмы Sinovac Biotech, основанная на использовании вируса субгенотипа С4, показала 95% эффективность против HFMD, вызванной EV-А71, и 100% защиту от инфекции EV-А71 с неврологическими симптомами. Вакцина вызывала устойчивый, в течение 5 лет, иммунитет против различных генотипов EV-A71. В связи с этим

Всемирная организация здравоохранения полагает, что она может быть использована во всём мире. На Тайване для производства инактивированной вакцины против EV-A71 использовали вирус генотипа B4. Вакцина вызывала продукцию нейтрализующих антител против EV-A71 разных генотипов и не обла- дала серьёзными побочными эффектами, а антитела сохранялись не менее 2 лет. В настоящий момент вакцина проходит 3-й этап испытаний. Имеются сообщения о разработке типоспецифических моновалентных и комбинированных вакцин на основе инактивированных вирусов CVA16, CVA6, CVA10. По результатам доклинических испытаний хорошую иммуногенность и протективные свойства показали моновалентная вакцина против CVA16 и двухвалентная против EV-A71 и CVA16.

Источник: Энтеровирусные (Picornaviridae: Enterovirus) (неполио) вакцины.

Новиков Д.В., Мелентьев Д.А.

Вопросы вирусологии. 2022; 67(3): 185–192.

03.02.2023