Хронобиологические механизмы в патофизиологии сахарного диабета 1-го типа у детей

Введение

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) постоянно растёт во всём мире, и не исключено, что скоро это заболевание примет масштабы эпидемии. Наиболее частым типом СД, который выявляется в детском и подростковом возрасте, является СД 1-го типа. СД 1-го типа возникает в результате аутоиммунного раз-рушения β-клеток поджелудочной железы и сопровождается хронической гипергликемией. Эта эндокринопатия характеризуется низким или отсутствующим уровнем эндогенного инсулина и постоянной зависимостью от экзогенного инсулина для предотвращения многих осложнений данного заболевания, включая диабетический кетоацидоз (ДКА). Этиологические факторы, которые могут запускать аутоимунные процессы гибели β-клеток многогранны, к основным из них относят генетические, экологические и иммунологические причины.

В последние годы всё больший интерес получает хронобиологическая теория в развитии СД. Нарушение в работе циркадных ритмов – десинхроноз, является причиной многих патологических состояний, в том числе он тесно связан с метаболической дисфункцией, развитием ожирения и СД 2-го типа. Наиболее известный регулятор циркадных ритмов, гормон пинеальной  железы – мелатонин, оказывает действие через свои многочисленные мелатониновые рецепторы (МР) (в основном MР1 и MР2). С момента открытия МР в ткани поджелудочной железы, многочисленные исследования показали потенциальную роль мелатонина во влиянии на метаболизм глюкозы и секрецию инсулина β-клетками. Некоторые авторы даже подчеркивали существование функционального антагонизма между мелатонином и секрецией инсулина, представляя связь между развитием СД и выработкой мелатонина. Интересно, что экзогенной мелатонин, обладает некоторыми антидиабетически-ми свойствами, а исследования по пинеалэктомии на животных доказывают, что низкий уровень мелатонина может увеличить предрасположенность к развитию СД. Есть единичные работы, указывающие на снижение мелатонина у детей с СД 1-го типа. Ранее было установлено, что на фоне течения СД 1-го типа в детском возрасте, имеется повышение аутоантител (ААТ) к МР, особенно выраженное на этапе ДКА и было высказано предположение о возможности блокады МР ААТ на фоне тяжёлого течения СД 1-го типа в детском возрасте.

Цель исследования: оценить уровень ААТ к МР у детей с СД 1-го типа при различных формах заболевания и обосновать хронобиологические механизмы в развитии данной эндокринопатии.

Материалы и методы исследования

В открытое сравнительное исследование было включено 70 детей (36 мальчиков и 34 девочки), средний возраст 14,2±0,23 лет. Группу исследования (I группа) составили 35 детей (20 мальчиков и 15 девочек) в возрасте 14,9±0,28 лет с диагнозом СД 1-го типа. В группу контроля (II группа) вошли 35 детей (16 мальчиков и 19 девочек), в возрасте 14,5±0,25 лет (условно здоровые дети).

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе (острый период) все дети из группы исследования были госпитализированы в экстренном порядке в палаты реанимации и интенсивной терапии (ПРИТ), в тяжёлом состоянии, в связи с проявлениями ДКА легкой и умеренной степени тяжести. Степень тяжести ДКА определяли в соответствии с выраженностью клинических проявлений, согласно общепринятым алгоритмам. Всем пациентам с СД 1-го типа было проведено лабораторно-инструментальное обследование и лечение согласно «Алгоритмам специализирован-ной медицинской помощи больным СД (2021)». Среднесуточные показатели гипергликемии (первые сутки нахождения в ПРИТ) у детей из I группы на этапе ДКА (острый период) составили – 11,38±0,43 ммоль/л, НвА1с – 9,0±0,14%.

Второй этап (восстановительный период) исследования проводили спустя два месяца, при повторной госпитализации в клинику этих же детей уже в плановом порядке (без проявлений ДКА), с целью коррекции дозы инсулинсодержащих препаратов. Среднесуточные показатели гипергликемии (первые сутки нахождения в стационаре при повторной госпитализации) у детей из I группы на этапе компенсации заболевания составили – 8,08±0,12 ммоль/л, НвА1с – 6,04±0,12%.

Далее на основании анамнестических данных, все дети из I группы исследования, были разделены на две подгруппы. В первую подгруппу вошли дети с впервые выявленной формой СД 1-го типа (дебют заболевания): 15 детей (7 мальчиков и 8 девочек), средний возраст – 13,8±0,21 лет. Во вторую подгруппу были включены 20 детей (13 мальчиков и 7 девочек), средний возраст 14,4±0,25 лет, с хронической формой СД 1-го типа. У пациентов из второй подгруппы отдельно были проанализированы: общая длительность заболевания, которая составила 5,34±0,41 лет и количество поступлений в анамнезе в экстренном порядке с проявлениями ДКА – 2,31±0,16 раз.

В контрольную группу (условно здоровые дети) были включены пациенты, которые были планово госпитализированы в гастроэнтерологическое отделение с про-явлениями хронического гастрита и гастродудоденита.

Пробы венозной крови на ААТ к МР брали всем пациентам непосредственно при поступлении в стационар. Детям из группы исследования (пациенты с СД) на первом этапе, забор крови проводился в круглосуточном режиме, на втором этапе и детям из контрольной группы забор крови проводился в утренние часы, в день планового поступления.

Количественное определение ААТ в сыворотке крови (ЕД/мл) у исследуемых детей проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Методика определения уровня ААТ (IgG) к МР (субъединица 1A – МР1А), основывалась на иммунологической реакции между ААТ в сыворотке крови пациентов и человеческими рекомбинантными антигенами (производство Cloud-Clone Corp, США) в ИФА тест-системах.

Результаты исследования и их обсуждение

Суммарный анализ между средними показателями ААТ к МР1A y пациентов с СД 1-го типа на двух этапах исследования показал, что максимальные значения были выявлены именно у детей на этапе декомпенсации заболевания. Так, у детей с СД 1-го типа в остром периоде, на фоне ДКА, было зафиксировано максимальное повышение средних значений ААТ к МР1A до 5,17±1,02 ЕД/мл, что было достоверно выше (р≤0,01) по сравнению со значениями у детей их контрольной группы, где эти значения составили 0,96±0,13 ЕД/мл. На этапе компенсации (спустя два месяца), у пациентов из группы исследования эти значения достоверно (р≤0,05) снизились и уже составили – 2,3±0,31 ЕД/мл. Таким образом, диагностировано максимальное повышение ААТ к МР1A на этапе декомпенсации заболевания СД 1-го типа (на фоне ДКА), с постепенным снижением средних значений через два месяца, но отличных от нормальных показателей у детей из контрольной группы (рисунок 1).

При проведении корреляционного анализа среди пациентов I группы исследования по Пирсону выявлено, что на этапе декомпенсации (острый период), высокие показатели ААТ к МР1A (5,17±1,02 ЕД/мл) имели высокую корреляционную связь с показателями гипергликемии (11,3±0,43 ммоль/л) – r=0,841334 и повышенными значениями НвА1с (9,0±0,14%) – r=0,822948. Спустя два месяца достоверная корреляционная связь была обнаружена только между средними высокими значениями ААТ к МР1A (2,3±0,31 ЕД/мл) и повышенным НвА1с (6,46±0,12%), и эта связь уже была менее сильной – r=0,693144.

Дополнительный анализ, направленный на изучение содержания ААТ к МР1A в зависимости от разделения основной группы исследования на две подгруппы (первая – дебют СД 1-го типа; вторая – хроническое течение СД 1-го типа), показал, что максимальные значения ААТ к MRA1 выявлены у детей именно при хронической форме течения заболевания на фоне ДКА. Так, у пациентов при хроническом течение СД 1-го типа на фоне ДКА (вторая подгруппа, n=20), средние значения ААТ к МР1A были практически в 4 раза выше (8,05±1,76 ЕД/мл), по сравнению с восстановительным периодом (2,11±0,39 ЕД/мл; р≤0,01). Средние показатели ААТ к MRA1 у детей из первой подгруппы (дебют СД 1-го типа, n=15) в остром и восстановительном периодах были практически одинаковы и составили 2,23±0,15 ЕД/мл и 2,4±0,58 ЕД/мл соответственно, однако достоверность между значениями в данной подгруппе в разные периоды исследования – отсутствовала.

Коэффициент Пирсона также показал зависимость между изучаемыми признаками и высоким содержанием ААТ к МР1A у пациентов с хроническим течением СД 1-го типа. Например, выявлена достоверная корреляционная связь между высокими значениями ААТ к MR1А и длительностью заболевания (r=0,739059), количеством поступлений в анамнезе в экстренном порядке с проявлениями ДКА (r=0,810200), высокими показателями гликемии (r=0,790002) и НвА1с (r=0,844727) в восстановительном периоде. Если говорить об остром периоде (ДКА), то достоверный коэффициент Пирсона между повышенными показатели ААТ к МР1A был выявлен только к одному изучаемому признаку – НвА1с (r=0,746263).

Таким образом, можно заключить, что максимальные средние значения ААТ к МР1A были обнаружены в детей с хронической формой течения СД 1-го типа и именно на этапе декомпенсации заболевания на фоне ДКА. Выявленные повышенные показатели ААТ к МР1A коррелировали с длительностью заболевания и количеством обострений в анамнезе.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей с СД 1-го типа, на фоне хронического течения заболевания, могут быть нарушения в циркадной ритмике, за счёт повышения ААТ к МР1A. Не исключено, что высокие значения ААТ к МР1A блокируют рецепторы к мелатонину, что может сопровождаться снижением этого гормона у данных пациентов, что было отмечено другими авторами. Аномальные уровни ААТ к МР1A могут служить проявлением циркадного десинхроноза, который имеет тенденцию к прогрессированию по ходу течения СД 1-го типа в детском возрасте. Возможно, что выявленные хронобиологические нарушения, являются одним из возможных механизмов запуска аутоиммунных процессов при дан-ной патологии. Своевременная диагностика хронобиологических нарушений на максимально ранних этапах СД 1-го типа может иметь важное терапевтическое и профилактическое значение.

Источник: Хронобиологические механизмы в патофизиологии сахарного диабета 1-го типа у детей

Быков Ю. В., Батурин В. А.

Вестник НовГУ. 2023. 2(131). 234-241.

DOI: 10.34680/2076-8052.2023.2(131).234-241

25.07.2023