Постнатальная цитомегаловирусная инфекция у недоношенных детей

В настоящее время не существует и единых рекомендаций относительно профилактических мер. Не внедрено обязательное использование компонентов крови от ЦМВ-серонегативных доноров у глубоконедоношенных детей, и нет единых подходов к кормлению грудным молоком. Практика кормления глубоконедоношенных детей значительно отличается, представляя собой использование нативного или пастеризованного либо замороженного грудного молока. Перспективным методом профилактики является краткосрочная пастеризация материнского молока, при которой инактивируется ЦМВ и сохраняется большинство питательных, биоактивных и иммунных компонентов молока. Учитывая накопление данных о краткосрочном влиянии постнатальной ЦМВИ и возможных долгосрочных рисках для здоровья детей с экстремально и очень низкой массой тела, актуальны усилия по разработке лечения и профилактики данного заболевания.

Введение

Цитомегаловирус (ЦМВ) – это повсеместно встречающийся вирус, который передается от человека к человеку через разные выделения: слюну, слезы, мочу, сперму, цервикальный секрет, клетки крови (лейкоциты), грудное молоко, а также через трансплантированные органы. Распространенность ЦМВ-серопозитивности среди населения увеличивается с возрастом и обратно пропорционально социально-экономическому статусу. В развитых странах распространенность ЦМВ-серопозитивных женщин репродуктивного возраста варьирует от 40 до 80%, а в развивающихся составляет 84–100%.

ЦМВ – один из 8 ДНК-содержащих герпесвирусов, патогенных для человека. Он относится к β-герпесвирусам, которые характеризуются медленным циклом репликации, и классифицируется как герпесвирус 5-го типа. ЦМВ может реплицироваться в большинстве типов клеток человека, образуя при этом характерные включения типа «совиного глаза». Вирус обладает способностью избегать полного уничтожения иммунной системой человека и после эпизода заражения и репликации переходит в латентное состояние, сохраняясь в фибробластах, макрофагах и эпителиальных клетках пожизненно. При этом в течение жизни может происходить как реактивация латентной инфекции, так и повторное заражение другими штаммами.

Как известно, ЦМВ может вызывать врожденную, интранатальную и постнатальную инфекцию у детей. Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) развивается в результате антенатального трансплацентарного заражения плода.

Диагностика врожденной ЦМВИ основывается на обнаружении ДНК ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в слюне, моче или крови новорожденного в течение первых 3 нед жизни. Интранатальное инфицирование ребенка вирусом, содержащимся в шеечно-влагалищном секрете матери, происходит при естественных родах. Имеются данные о том, что от 3 до 13% ЦМВ-серопозитивных женщин выделяют ЦМВ с шеечно-влагалищным секретом в III триместре беременности. Учитывая, что передача ЦМВ таким образом происходит только в части случаев, а многие глубоконедоношенные дети рождаются путем кесарева сечения, этот путь инфицирования в данной группе пациентов встречается редко. Постнатальная ЦМВИ может возникнуть за счет трансмиссии ЦМВ к ребенку через грудное молоко, препараты донорской крови или в результате контакта с инфицированными биологическими жидкостями. Постнатальную и интранатальную формы ЦМВИ необходимо отличать от врожденной, так как они манифестируют после 3 нед жизни, имеют свои особенности клинических проявлений, последствий, диагностики, лечения и профилактики.

Эпидемиология

В настоящее время считается, что наиболее часто постнатальное инфицирование недоношенных детей происходит через грудное молоко. По-видимому, первое упоминание о развитии генерализованной постнатальной ЦМВИ, переданной через грудное молоко, у младенцев в возрасте 3–4 мес встречается в работе Le Tan Vinh 1957 г. С 1980-х гг. в зарубежной литературе появляется все больше научных работ, касающихся эпидемиологии, особенностей течения, подходов к лечению и профилактике постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей. В отечественной литературе пока имеются только единичные публикации, описывающие клинические

случаи постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей.

У 70–100% ЦМВ-серопозитивных женщин происходит активация ЦМВ в грудных протоках после родов. Примечательно, что в основном активация ЦМВ после родов отмечается именно в лактирующих молочных железах, и этот механизм активации остается пока неясным. Вопрос о возможности трансмиссии ЦМВ через молозиво также остается нерешенным. Одни авторы считают, что в молозиве содержание ЦМВ мало или вирус не обнаруживается. В других работах выделение ЦМВ обнаруживалось в 35–58% образцов молозива ЦМВ-серопозитивных женщин, и при этом концентрация вируса была сопоставима со зрелым молоком на 4-й неделе лактации. Во многих работах показано, что пик вирусной нагрузки в грудном молоке приходится на 4–8-ю недели после родов, затем частота выделения вируса резко снижается или исчезает к 10–12-й неделе. Согласно другим исследованиям, выделение вируса с молоком обнаруживалось в течение 9 мес после родов. ЦМВ в грудном молоке преимущественно представляет собой свободный вирус. В молочной сыворотке ДНК ЦМВ выявляется чаще, чем в нефракционированном молоке или в клетках грудного молока.

Замораживание грудного молока уменьшает вирусную нагрузку, однако не может полностью предотвратить развитие симптоматических форм ЦМВИ. Пастеризация грудного молока по методу Холдера (30 мин при 62,5 °C) полностью предотвращает заражение ЦМВ, но ухудшает качество грудного молока.

Передача ЦМВ с грудным молоком, по-видимому, в большинстве случаев происходит трансмукозально. У новорожденных, которые могут сосать, распространение ЦМВ может начинаться

на уровне эпителия рото- и носоглотки с последующим инфицированием регионарных лимфатических узлов и дальнейшим распространением на ретикулоэндотелиальную систему и органы-мишени. У глубоконедоношенных детей, получающих энтеральное питание через желудочный зонд, по-видимому, передача ЦМВ происходит на уровне слизистой оболочки тонкой кишки. Данное предположение подтверждается обнаружением эпителиальных клеток кишечника, инфицированных ЦМВ. Еще одним потенциальным маршрутом распространения вируса является трансобонятельный путь заражения, продемонстрированный в экспериментальных работах.

Частота инфицирования глубоконедоношенных детей ЦМВ через грудное молоко, по оценкам разным авторов, колеблется от 4,3 до 59%, при этом также широко варьирует и частота развития симптоматических форм – от 1,3 до 34,5%. Частота ЦМВИ повышается с уменьшением гестационного

возраста, составляя у детей, родившихся на 29–30-й неделе, 7,1%, на 27–28-й неделе – 15,2%, на 25–26-й неделе – 17,1%, на 23–24-й неделе – 57,1%.

По данным метаанализа 2021 г., частота выделения ЦМВ с грудным молоком у ЦМВ-серопозитивных женщин составляла в среднем 80,5%, инфицирование недоношенных детей произошло в 26% случаев при использовании свежего грудного молока и в 11% – при кормлении замороженным молоком. Кормление замороженным грудным молоком снижаетобщий процент инфицирования детей ЦМВ, однако может не влиять на частоту развития сепсис-подобного варианта ЦМВИ. По данным T.M. Lanzieri и соавт., сепсис-подобный вариант ЦМВИ наблюдался у 4% (2–7%) недоношенных детей при кормлении нативным грудным молоком и у 5% (2–12%) – замороженным.

Другим возможным путем постнатального инфицирования ЦМВ недоношенных детей являются препараты донорской крови. По-видимому, наибольшую опасность представляют лейкоциты, в которых происходят репликация и пожизненная персистенция вируса. Таким образом, наибольший риск передачи ЦМВ отмечается от серопозитивных доноров при трансфузии компонентов крови, не подвергшихся лейкоредукции. И действительно, ранее, в 1970-х гг., сообщалось о высокой

частоте передачи ЦМВ новорожденным при переливании крови. Например, имеется сообщение об инфицировании ЦМВ 25% новорожденных после заменного переливания крови.

Клиническая картина

Инкубационный период при ЦМВИ составляет от 3 до 12 нед. В связи с этим манифестация постнатальной ЦМВИ происходит после 3-й недели жизни. У доношенных детей приобретенные формы ЦМВИ обычно протекают бессимптомно, что, по-видимому, связано с защитой, обеспечиваемой материнскими антителами, переданными ребенку внутриутробно после 28 нед.

Глубоконедоношенные дети не имеют этой защиты и поэтому становятся более восприимчивыми к ЦМВ. У недоношенных детей возможны клинические проявления разной степени тяжести – от бессимптомного течения до тяжелого и даже с летальным исходом. У недоношенных детей с гестационным возрастом <32 нед и массой тела <1500 г отмечается наиболее высокий риск

развития симптоматической постнатальной ЦМВИ, который находится в обратной зависимости от гестационного возраста и массы тела при рождении. Постнатальная ЦМВИ у недоношенных детей может проявляться различными симптомами. У многих детей отмечается угнетение функции костного мозга – от нейтропении и тромбоцитопении до панцитопении. Могут наблюдаться кожные проявления в виде петехиальной сыпи.

Нередко постнатальная ЦМВИ ведет к поражению гепатобилиарного тракта с развитием гепатомегалии, спленомегалии, клинико-лабораторных признаков гепатита, но возможны и легкие симптомы в виде транзиторного холестаза. Со стороны респираторного тракта у недоношенных детей, инфицированных ЦМВИ, повышается частота бронхолегочной дисплазии.

Манифестация ЦМВИ может сопровождаться апноэ, нарастанием тяжести дыхательной недостаточности и пневмонией. Дети с ЦМВИ значительно чаще нуждались в проведении искусственной вентиляции легких и дольше находились в стационаре по сравнению с недоношенными без ЦМВИ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются различные по тяжести симптомы – от непереносимости энтерального питания до развития некротизирующего энтероколита с летальным исходом. Тяжелая постнатальная ЦМВИ у глубоконедоношенных детей протекает в виде сепсис-подобного синдрома, который клинически сложно дифференцировать от бактериального сепсиса. Сепсис-подобный синдром ЦМВИ может проявляться эпизодами апноэ и брадикардии, бледно-серым цветом кожи, непереносимостью энтерального питания, ухудшением респираторного статуса, пневмонией, панцитопенией или тромбоцитопенией, симптомами гепатита (повышение прямой фракции билирубина и трансаминаз), гепатоспленомегалией, симптомами шока, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови. Однако прокальцитониновый тест и микробиологическое исследование крови будут отрицательными, и состояние ребенка не улучшится при назначении антибактериальной терапии. В исключительно тяжелых случаях может развиться генерализованное специфическое поражение большинства органов и полиорганная недостаточность с летальным исходом.

По-видимому, постнатальная ЦМВИ крайне редко вызывает ретиниты и другие поражения глаз у недоношенных детей. Однако имеются предположения о возможной связи между тяжелой ретинопатией недоношенных и постнатальной ЦМВИ. Считается, что постнатальная ЦМВИ у недоношенных детей не вызывает менингита и энцефалита. Ряд авторов отмечают преходящее нарушение слуха и задержку неврологического развития у недоношенных детей с постнатальной ЦМВИ. К редким проявлениям ЦМВИ можно отнести гемолитическую анемию. В литературе описаны клинические примеры развития ЦМВ-ассоциированной аутоиммунной гемолитической анемии у младенцев.

Диагностика

Диагностика приобретенной ЦМВИ основана на обнаружении ДНК ЦМВ методом ПЦР в биологическом материале пациента после 3 нед жизни при условии, что первый тест на ЦМВ, проведенный в первые 3 нед жизни, был отрицательным. ДНК ЦМВ можно выявлять в крови, моче, спинномозговой жидкости, слюне (полученной не менее чем через 1 ч после кормления грудным молоком во избежание ложноположительных результатов), респираторных секретах, тканях при биопсии или аутопсии. В клинической практике, как правило, используют неинвазивные тесты (чаще мочу).

Необходимо отметить, что достоверной связи между количеством копий вируса (вирусной нагрузкой) в крови, слюне и моче и тяжестью течения постнатальной ЦМВИ или ее последствиями не наблюдалось. Виремия и обнаружение вируса в выделениях могут наблюдаться месяцами, а в некоторых случаях даже годами. В большинстве случаев в первые 12 нед лактации ЦМВ можно обнаружить в грудном молоке как подтверждение источника заражения. В некоторых публикациях приведены исследования, доказавшие идентичность ЦМВ грудного молока и инфицированного ребенка путем секвенирования участка генома ЦМВ.

В единичных работах с диагностической целью использовали серологический анализ крови на выявление IgM к ЦМВ у ребенка, при этом анализ проводили либо дополнительно к ПЦР-диагностике, либо в тех случаях, когда ПЦР-диагностика была недоступна. Необходимо иметь в виду вероятность ложноположительных результатов IgM к ЦМВ.

Лечение

Рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности терапии младенцев с постнатальной ЦМВИ не проводилось. Рекомендации по возможному лечению основываются на клиническом опыте медицинских центров и результатах небольших ретроспективных когортных исследований

В современных публикациях в лечении постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей используют противоцитомегаловирусные препараты (ганцикловир/валганцикловир), которые в настоящее время продолжают относить к препаратам off-label. Их действие заключается в блокировании синтеза вирусной ДНК и подавлении размножения вируса. Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады, поэтому их назначают по жизненным показаниям решением врачебной комиссии после получения информированного согласия родителей. Ранее использовали курс внутривенного введения ганцикловира, однако с появлением эффективной пероральной формы проганцикловира (валганцикловир) весь курс терапии или ее часть рекомендуют назначать per os.

Еще одним общим подходом к терапии ЦМВИ является применение антицитомегаловирусного иммуноглобулина, представленного в настоящее время препаратом Неоцитотект. В литературе перспективность назначения антицитомегаловирусного иммуноглобулина обсуждается у пациентов с иммуносупрессией, непереносимостью противовирусных средств, а также при первичной ЦМВИ у беременных.

Противовирусное лечение (ганцикловир/валганцикловир) рекомендуется проводить при тяжелом течении заболевания, так как легкие и умеренные проявления постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей купируются, как правило, самостоятельно. В качестве возможных показаний к противовирусной терапии рассматривают: 1) сепсис-подобный синдром и 2) тяжелые поражения органов, включая гепатит (аспартатаминотрансфераза >150 МЕ/л, аланинаминотрансфераза >90 МЕ/л), угнетение функции костного мозга (анемия, нейтропения – <0,5/мм3, тромбоцитопения –<100×109/л),

тяжелые желудочно-кишечные проявления, пневмонит или возможное ухудшение течения БЛД. Прием валганцикловира внутрь рекомендуют для младенцев, находящихся на энтеральном вскармливании. Детям, которые не переносят энтеральное питание, вводили ганцикловир внутривенно.

Длительность лечения постнатальной ЦМВИ не определена и варьирует от 2–3 до 4–8 нед в зависимости от динамики симптомов и вирусной нагрузки.

Профилактика

Постнатальную трансфузионно-трансмиссивную ЦМВИ у недоношенных детей можно предотвратить, используя трансфузии компонентов крови от ЦМВ-серонегативных доноров. Постнатального инфицирования ЦМВ через грудное молоко можно избежать, исключив использование инфицированного грудного молока у недоношенных детей. Однако в настоящее время не существует единых рекомендаций относительно применения данных профилактических мер. Не принято для гемотрансфузий глубоконедоношенным детям использовать компоненты крови от ЦМВ-серонегативных доноров, и нет единых подходов к энтеральному кормлению.

Прогноз

По данным исследований, постнатальная ЦМВИ у глубоконедоношенных детей не увеличивает частоту детского церебрального паралича и нарушений слуха. Выводы о влиянии данной инфекции на будущее нервно-психическое развитие глубоконедоношенных детей противоречивы. В одних исследованиях показано умеренное неблагоприятное влияние постнатальной ЦМВИ на формирование когнитивных и двигательных функций недоношенных детей. Хотя исследованные показатели могли быть в пределах нормы, но результаты у детей с ЦМВИ были хуже, чем у недоношенных детей без ЦМВИ.

Заключение

Учитывая достаточно высокую частоту постнатальной ЦМВИ у глубоконедоношенных детей, особенно с экстремально низкой массой тела, риски тяжелого течения заболевания и возможные долгосрочные последствия для здоровья, усилия по разработке лечения и профилактики постнатальной ЦМВИ у данной категории пациентов являются актуальными. Принимая во внимание важную роль нативного грудного молока для роста и развития глубоконедоношенного ребенка, в будущем необходимо точнее определять группу пациентов, которым показана профилактика постнатальной ЦМВИ, и внедрять такие методы профилактики, которые позволят максимально сохранить уникальные биологические свойства грудного молока.

Источник: Постнатальная цитомегаловирусная инфекция у недоношенных детей

Нароган М.В., Саханова Ю.В., Голова Н.К., Рюмина И.И.

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 2. С. 58–66.

https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-2-58-66

09.08.2023