В каких случаях возможны ложно-положительные результаты скрининга на целиакию?

Введение

В течение последних десятилетий отмечается значительное увеличение числа пациентов с глютензависимыми/ассоциированными заболеваниями (ГЗЗ), к которым относятся: целиакия, герпетиформный дерматит, глютеновая атаксия, чувствительность к глютену, не связанная с целиакией (ЧГНЦ) и аллергия к белку пшеницы. ГЗЗ характеризуются сходной клинической симптоматикой (как гастроинтестинальной, так и внегастроинтестинальной) c тенденцией к преобладанию внегастроинтестинальных жалоб.

Во многом разнообразие внекишечных проявлений целиакии и других ГЗЗ обусловлено структурными особенностями глютена, который является гетерогенным белковым комплексом. Токсичные фракции глютена для пациентов с целиакией представлены алкоголь- растворимыми белками – глиадинами, богатыми остатками глютамина и пролина, которые не перевариваются даже у здоровых индивидуумов. В результате интактные пептиды глиадина при определенных условиях могут проникать через кишечный барьер, контактируя с внутриклеточным ферментом – тканевой трансглютаминазой (tТГ), который дезаминирует их с изменением формы и увеличением отрицательного заряда. В результате модифицированные пептиды с легкостью взаимодействуют с HLA-DQ2 и/или DQ8, экспрессирующихся на поверхности АГ-презентирующих клеток, ассоциированных с собственной пластинкой слизистой оболочки. Последующая их презентация CD4+ запускает каскад реакций с активацией врожденного и адаптивного иммунитета, приводящих к повреждению слизистой оболочки тонкой кишки. tТГ представляет собой широко представленный в организме человека кальцийзависимый фермент, который катализирует посттрансляционную моди- фикацию белков и высвобождается из клеток во время воспаления. Предполагается, что tТГ играет, по крайней мере, две важные роли при целиакии: как дезамидирующий фермент, который может усиливать иммуностимулирующий эффект глютена, и как целевой аутоантиген в иммунном ответе. Поскольку глиадиновые пептиды, богатые глутамином, являются отличными субстратами для tТГ, а образующиеся дезамидированные отрицательно заряженные пептиды обладают гораздо более высоким сродством к молекулам HLA-DQ2 и HLA-DQ8, считается, что действие tТГ является ключевым этапом в патогенезе целиакии.

В связи с преобладанием ГЗЗ с внегастроинтестинальными проявлениями, скриниговое обследование на целиакию широко рекомендовано в клинической практике. В качестве первой линии скрининга, согласно Российским и Европейским рекомендациям, рекомендуется определение уровня антител к трансглютаминазе IgA и общего IgA, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью. При снижении уровня общего IgA, рекомендовано определять АТ к tТГ IgG и АТ к деамидированным пептидам глиадина IgG.

В 2012 г. с последующим пересмотром в 2019 г. рабочая группа ESPGHAN по целиакии предложила алгоритм диагностики заболевания, позволяющий не применять биопсию тонкой кишки в детском возрасте в случае типичного анамнеза, клинической картины, при повышении уровня АТ tТГ IgA в 10 раз и более и положительным титром АТ к эндомизию. Согласно проведенным исследованиям, чувствительность представленного алгоритма приближается к 100%. В тоже время, по заключению рабочей группы по целиакии, возможно получение ложно- положительных результатов при определении АТ к tТГ IgА при таких патологических состояниях и заболеваниях как гипергаммаглобулинемия, аутоиммунные заболевания, хронические заболевания печени, застойная сердечная недостаточность и кишечные инфекции.

Целью работы было определить причины гипердиагностики глютензависимых состояний на основании показателей уровня антител к трансглютаминазе IgA и общего IgA, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью.

Материалы и методы

Была сделана выборка пациентов с положительными результатами анализа определения АТ к tТГ IgА, обследовавшихся в КДЦД в 2020–2021 гг. За указанный период было проведено 3827 исследований, повышение уровня АТ к tТГ IgА выше референтных показателей получено у 61 пациента (1,7%). Только у 4 (0,1%) пациентов показатель превышал референтные значения более чем в 10 раз (среднее значение составило 174±28 МЕ/мл, при норме до 10 МЕ/мл), в последующем у них был подтвержден диагноз целиакия. У остальных пациентов значения АТ к tТГ были выше референтных значений в 3–4 раза (средний уровень – 45,64±11,3 МЕ/мл). Пациенты с положительными результатами скрининга распределились по возрасту следующим образом: дети до 4 лет – 49 пациентов, старше 10 лет – 12, с достоверным преобладанием (р=0,002) пациентов младшего возраста.

Проводилась оценка анамнестических данных, клинико- лабораторных и инструментальных результатов обследования, динамических показателей уровня АТ к tТГ (через 3 и 6 мес.), оценивался уровень АТ к эндомизию. Для определения уровня АТ к tТГ IgA использовался набор реагентов для иммуноферментного количественного определения аутоантител класса А к тканевой трансглутаминазе в сыворотке крови (IgA–Трансглутаминаза- ИФА-Бест «Вектор- Бест, г. Новосибирск, Россия).

Результаты

При оценке семейного анамнеза было показано, что у 27/44,2% детей выявлена семейная отягощенность по заболеваемости желудочно- кишечного тракта (ЖКТ): язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, желудка (7/25,9%), хронические гастродуодениты (12/44,4%), желчнокаменная болезнь (3/11,1%), лактазная недостаточность, взрослый тип, генотип С/С (5/18,5%). Отягощенность семейного анамнеза по целиакии не выявлена ни в одном случае. Более чем в половине случаев (39/63,9%) отмечался отягощенный анамнез по аллергическим заболеваниям (наиболее часто в виде аллергического ринита и атопического дерматита).

При осмотре физическое развитие у 55/90,2% детей было в пределах возрастной нормы и только в 4 случаях (9,8%) при нормальном росте у детей отмечалось пониженное питание (Z-score от –2 до – 1). При осмотре желудочно- кишечного тракта патологических изменений не было выявлено ни в одном случае. У 34 пациентов (26,8%) определялись аллергические высыпания на коже, умеренно выраженные в стадии стихания обострения.

При оценке уровня АТ к tТГ IgA и общего IgA было показано, что IgA общ. был в пределах нормы у всех пациентов, средние значения АТ к tТГ IgA составили 45,64±11,3 МЕ/мл, превышая верхнюю границу нормы (до 10 МЕ/мл) в 3–4 раза (у одного пациента – в 6 раз). Результат анализа сыворотки крови на АТ к эндомизию был отрицательным у всех пациентов, у 14 (22,9%) детей были выявлены гаплотипы DQ2/8.

В связи с отрицательными результатами АТ к эндомизию, согласно рекомендованному алгоритму, детям проводилось динамическое наблюдение с контролем АТ к tТГ через 3 мес. и 6 мес. Все пациенты находились на обычной или гипоаллергенной диете (при обострении атопического дерматита), и получали лечение сопутствующей патологии.

Обсуждение результатов

При оценке особенностей анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований было показано, что среди пациентов с положительными результатами АТ к tТГ преобладали дети раннего возраста, уровень АТ был выше референтных значений в 3–4, тогда как при диагностированной целиакии АТ к tТГ превышали верхнюю границу нормы в 17–20 раз (р<0,01).

При оценке жалоб в группе пациентов с повышением уровня АТ к tТГ можно отметить, что гастроинтестинальные проявления отмечались менее чем в ⅓ случаев (наиболее часто вздутие живота), к другим характерным жалобам относились – снижение аппетита (при нормальных показателях физического развития) и наличие аллергических высыпаний на коже.

Отягощенность семейного анамнеза по целиакии не выявлена ни в одном случае. Более чем в половине случаев (39/63,9%) отмечался отягощенный анамнез по аллергическим заболеваниям (наиболее часто аллергический ринит и атопический дерматит), так же отмечалась отягощенность анамнеза по заболеваниям желудочно- кишечного тракта (27/44,2%), среди которых наиболее часто выявлялись язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и хронические гастродуодениты (12/44,4%).

По результатам проведенного дополнительного обследования был показано, что более чем у половины пациентов отмечалось повышение уровня общего IgE, при этом у 10 пациентов (16,4%) значения общего IgE, превышали 1000 МЕ/мл. Далее по частоте встречаемости были выявленные глистнопаразитарные инвазии, и синдром избыточного бактериального роста, который положительно коррелировал с перенесенными острыми кишечными инфекциями (у 8/13,1% детей в виде острого энтерита, средней степени тяжести, за 2–3 недели до проведения скрининга на целиакию) и лямблиозом.

Таким образом, к патологическим состояниям, которые могут привести к небольшому повышению (в 3–4 раза) уровня АТ к tТГ, по полученным данным, можно отнести обострение атопического дерматита, глистно- паразитарную инвазию (наиболее часто выявлялся лямблиоз), перенесенные острые кишечные инфекции с последующим развитием синдромом избыточного бактериального роста (8/13,1%).

При динамическом наблюдении, через 3 мес. уровень АТ к tТГ у 56 пациентов был в пределах нормы. У 5 детей сохранялось небольшое повышение АТ к tТГ – в 1,5 раза выше верхней границы нормы, на фоне сохраняющегося обострения атопического дерматита с последующей нормализацией показателей по мере угасания кожных проявлений. Через 6 мес. уровень АТ к tТГ был в норме у всех пациентов.

Заключение

Принимая во внимание значительную распространенность глютен- зависимых состояний, увеличение частоты встречаемости атипичных форм целиакии, дебютирующих с минимально выраженными гастроинтестинальными проявлениями, значительно расширены показания для проведения скрининга на целиакию – определение АТ к трансглютаминазе Ig A. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность данного метода диагностики, появление ложно- положительных результатов по полученным данным отмечалось в 1,6% случаев. При этом значения АТ к трансглютаминазе IgA превышали нормативные показатели не в 10 раз и более раз (как при целиакии) а в 3–4 раза, результаты определения других рекомендованных АТ (АТ к эндомизию) оставались отрицательными.

Среди причин ложно- положительных результатов скрининга на целиакию наиболее часто выявлялись обострение атопического дерматита (55,7%), глистно- паразитарная инвазия (лямблиоз – 16,4%, энтеробиоз – 4,9%, аскаридоз – 3,3%), перенесенные острые кишечные инфекции с последующим развитием синдромом избыточного бактериального роста (8/13,1%).

Источник: В каких случаях возможны ложно- положительные результаты скрининга на целиакию?

Гурова М. М., Соснина И. Б.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;209(1): 42–46.

DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-209-1-42-46

05.09.2023