Психоневрологические нарушения у детей с врожденной Аниридией и PAX6-ассоциированными синдромами

Введение

Врожденная аниридия (греч. an — без, iridia — радужка) — редкое наследственное заболевание с частичным или полным отсутствием радужной оболочки, что в большинстве случаев сочетается с различными нарушениями строения переднего и заднего отрезков глаза. Клиническая картина врожденной аниридии манифестирует с рождения или в первую декаду жизни ребенка. Проявляется выраженным снижением остроты зрения, плохо поддающимся коррекции, светобоязнью, горизонтальным нистагмом и косоглазием. Высок риск развития катаракты, глаукомы, аниридийной кератопатии. Небольшие помутнения хрусталика, приводящие к снижению остроты зрения и развитию светобоязни, могут быть обнаружены уже в младенческом возрасте. Повышение внутриглазного давления при глаукоме приводит к растяжению глазного яблока, оптической нейропатии, отеку роговицы и миопии. Однако в настоящий момент имеются различные наблюдения о системном характере заболевания, и аниридию все чаще рассматривают в структуре PAX6-ассоциированных синдромов. В описаниях клинических случаев врожденной аниридии можно встретить указания на наличие у детей таких психоневрологических проявлений, как нарушения восприятия звуков и обработки слуховой информации, когнитивные и двигательные нарушения, нарушения сна.

Врожденная аниридия и pax6-ассоциированные синдромы: эпидемиология, этиология, фенотип

Распространенность врожденной аниридии, по разным данным, варьирует от 1 на 40 тыс. до 1 на 100 тыс. живых новорожденных, одинаково среди мужского и женского населения. Врожденная аниридия относится к редким синдромам и обусловлена присутствием патогенных вариантов в гене PAX6, картированном на коротком плече 11-й хромосомы в локусе 11р13. У пациентов с атипичным фенотипом описаны патогенные варианты генов FOXC1, PITX2, CYP1B1, FOXD3 и TRIM44, ассоциированные с развитием дисгенезии переднего сегмента глаза. При этом патогенные варианты генов FOXC1, PITX2, CYP1B1 и FOXD3 приводят как к частичному, так и к полному отсутствию радужной оболочки глаза, тогда как патогенные варианты гена TRIM44 — к тотальной аниридии (полному отсутствию радужной оболочки). Патологические изменения в гене ITPR1 ответственны за развитие синдрома Гиллеспи — аниридии в сочетании с птозом, особенностями психоречевого развития и можечковой атаксией.

Одной из наиболее частых синдромальных форм врожденной аниридии (до 30% всех случаев болезни) является WAGR-синдром (W — Wilms tumor (опухоль Вильмса), A — Aniridia (аниридия), G — Genitourinary problems (мочеполовые аномалии), R — mental Retardation (задержка психического развития)). Заболевание (OMIM #194072) вызвано делециями разной протяженности в хромосомной области 11р13, включающими ген PAX6 (с развитием пороков развития органа зрения), ген WT1 (опухоль Вильмса), ген BDNF (снижение интеллекта различной степени выраженности, нарушения чувствительности к боли). Распространенность WAGR-синдрома, по разным данным, варьирует от 1 на 500 тыс. до 1 на 1 млн живорожденных. Классическая картина синдрома WAGR складывается из нарушений функции органа зрения, склонности к образованию опухоли Вильмса, различных психоневрологических нарушений, в том числе с формированием у ребенка интеллектуальной недостаточности, нарушений слуха и процесса обработки слуховой информации в головном мозге. Подтипом синдрома WAGR является синдром AGR, характеризующийся клинической триадой: аниридия, изменения наружных половых органов промежуточного типа, умственная отсталость. Он также обусловлен делециями короткого плеча 11-й хромосомы. Синдром WAGRO (WAGR +Obesity syndrome; OMIM #612469) — еще один подтип синдрома WAGR, вызванный протяженной делецией в хромосомной об ласти 11p12–11p14 и отличающийся от синдрома WAGR наличием ожирения.

В 2–5% случаев врожденная аниридия выявляется при других моногенных синдромах и хромосомных заболеваниях: синдроме Гиллеспи (OMIM #206700), синдроме Аксенфельда – Ригера, тип 1 и 3 (OMIM #180500, #602482), синдроме аниридии с гипоплазией или аплазией надколенника (OMIM #106220), синдроме аниридии с микрокорнеа и спонтанной резорбцией катаракты (OMIM #106230), скелетной дисплазии с хрупкими костями (OMIM #602361), врожденном кератите (OMIM #148190), синдроме локальной гипоплазии кожи (OMIM #02361), синдроме задержки роста в сочетании с задержкой психомоторного развития и различными аномалиями глаз (OMIM #156190), синдроме множественных экзостозов, тип 2 (OMIM #133701), синдроме мезодермальной дисплазии радужки (OMIM #107250), синдроме Потоцкого –Шаффара (OMIM #601224), синдроме изолированной микрофтальмии с колобомой, тип 7 (OMIM #614697), синдроме Дениса – Драша (OMIM #194080), синдроме кошачьего глаза (OMIM #115470).

Патогенез врожденной аниридии

Как уже отмечалось ранее, врожденная аниридия в большинстве случаев обусловлена нуклеотидными заменами в гене PAX6, представителе класса генов, кодирующих белки-регуляторы эмбрионального развития. Экспрессия гена PAX6 на начальных этапах развития эмбриона связана с формированием зрительного стебелька, зрительного пузырька и поверхностной эктодермы. Ген играет одну из ключевых ролей в поддержании мультипотентного состояния некоторых видов прогениторных клеток (клеток-предшественников) и их дифференцировке с образованием клеток радужки и цилиарного тела, пигментного эпителия, нейрональных клеток сетчатки, клеток средней оболочки глаза, пигментного слоя эпителия, а также коры головного мозга, мозжечка, эпифиза, мозолистого тела и части подкорковых структур (ретикулярная формация, гиппокамп). Кроме того, ген PAX6 регулирует экспрессию ряда генов, функционирующих в клетках различного происхождения, например в головном мозге, тканях глаза и поджелудочной железе. Следовательно, нарушение транскрипции этого гена приводит к поражению соответствующих тканей и органов (изолированному или сочетанному).

Большинство изменений в структуре гена PAX6 (около 65%) приводят к полной потере функции поврежденной копии гена (гаплонедостаточности) и развитию фенотипически вариабельной клинической картины врожденной аниридии. Помимо гаплонедостаточности, патогенный вариант гена PAX6 может приводить к патологической активности (например, токсичности) белка PAX6. Активация транскрипции гена PAX6, участвующего также и в глутаматергической дифференцировке клеток, может нарушить равновесие между активностью нейронов возбуждения и торможения в глутамат-ГАМК-ергической системе, однако полный механизм нарушения равновесия между нейронами в данном случае полностью еще не изучен. Описаны случаи хромосомных перестроек, таких как делеции, транслокации и инверсии, которые могут приводить к изолированной врожденной аниридии (несиндромальная форма аниридии), проявляющейся глазными осложнениями. Кроме того, описаны единичные случаи патогенных вариантов гена РАХ6 в компаунд-гетерозиготном состоянии. Гомозиготные или компаунд-гетерозиготные патогенные варианты гена PAX6 летальны, что указывает на важность этого гена в процессе эмбриогенеза.

Тип наследования врожденной аниридии — аутосомно-доминантный. Заболевание характеризуется полной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. В 30–70% случаев возможно возникновение патогенного варианта гена de novo, в остальных случаях заболевание носит семейный характер.

Участие гена РАХ6 в формировании структурно-функциональных нарушений центральной нервной системы в процессе эмбриогенеза

Снижение основной функции гена PAX6 в конечном мозге во время его экспрессии в период эмбриогенеза приводит к дефициту клеток радиальной глии, их неправильной дифференцировке, нарушению взаимодействия между нейронами и астроцитами, что так-же влияет на формирование эксайтотоксичности (англ. excitotoxicity — механизм гибели нейронов в результате увеличения высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата), и нарушенному развитию синапсов, образованных астроцитами.

С помощью нейровизуализационных методов, например магнитно-резонансной томографии (МРТ), у больных с врожденной аниридией, обусловленной патогенными вариантами в гене PAX6, могут быть обнаружены следующие структурные аномалии головного мозга: гипоплазия передней комиссуры, передней поясной коры, изменения серого вещества мозжечка, височной и затылочной долей головного мозга, обонятельной луковицы, мозолистого тела, эпифиза, односторонняя полимикрогирия или уменьшение толщины коры головного мозга, гипоплазия хиазмы зрительного нерва, передней и задней спайки, а также аплазия или гипоплазия шишковидной железы. У пациентов с изолированной врожденной аниридией чаще обнаруживают гипоплазию мозолистого тела, эпифиза, гипофиза и передней комиссуры, общую незрелость коры. При WAGR-синдроме у части пациентов были обнаружены полная агенезия мозолистого тела и отсутствие прозрачной перегородки, аномалии развития коры головного мозга, при синдроме Гиллеспи — признаки гипотрофии полушарий головного мозга или червя мозжечка.

Помимо структурных нарушений головного мозга, для пациентов с изолированной врожденной аниридией (по данным МРТ головного мозга) характерны специфические признаки возрастной нейродегенерации (атрофия коры, обычно лобной, теменной и затылочной долей, и серого вещества), напоминающие нейровоспалительный процесс. Исследование на лабораторных мышах показало, что с возрастом значительно снижается связывание гена PAX6 с регуляторными элементами других генов, отвечающих за регуляцию выживания нейронов (BDNF, SPARC), генов созревания астроцитов (S100B, GFAP), клеточной пролиферации (PCNA), воспаления и иммунного ответа (IFNG, TNFA), окислительного стресса (SOD, CAT), гипоксии (LDH). Более того, у части пациентов с врожденной аниридией и патогенным вариантом гена PAX6 обнаружено большее истончение коры головного мозга с возрастом по сравнению со здоровыми людьми. Уменьшение толщины коры головного мозга также связано со снижением объема рабочей памяти у этих пациентов.

Ген PAX6 оказывает влияние на экспрессию тормозных нейромедиаторов, активируя экспрессию транскрипционных факторов, управляющих глутамат-ГАМК-ергической дифференцировкой клеток в процессе внутриутробного развития головного мозга. Предполагается, что изменения в структуре гена PAX6 и нарушения в глутаматГАМК-ергической системе в процессе эмбриогенеза (повышение концентрации глутамата и дисбаланс в работе рецепторов ГАМК) ассоциированы с развитием расстройств аутистического спектра (РАС).

Психоневрологические проявления у детей с изолированной аниридией

Психоневрологические нарушения наблюдаются у 12–17% больных с врожденной аниридией . Это, как правило, отставание в психоречевом развитии, особенности формирования поведения и эмоций, реже — интеллектуальные нарушения, эпилепсия, пирамидный синдром, симптомы поражения мозжечка, эмоциональная лабильность, депрессия, нарушения поверхностной чувствительности, расстройства сна. Однако в другом исследовании отмечено отсутствие неврологических нарушений при врожденной аниридии — даже при наличии морфологических изменений головного мозга, которые упоминались выше.

Заключение

Врожденная аниридия подробно изучена со стороны органа зрения. Установлено участие патогенных вариантов гена PAX6 в фенотипическом разнообразии врожденной аниридии и PAX6-ассоциированных синдромов. Учитывая значимое влияние гена PAX6 на дифференцировку клеток нервной системы, можно предположить наличие связи между патогенными вариантами гена PAX6 и врожденными пороками развития головного мозга (гипоплазия мозолистого тела, эпифиза, гипофиза и передней комиссуры, незрелость коры). В немногочисленных клинических наблюдениях детей с врожденной аниридией описаны разнообразные психоневрологические нарушения (задержка психоречевого развития, снижение интеллекта, эпилепсия, пирамидный синдром, клиника поражения мозжечка, эмоциональная лабильность, депрессия, нарушения поверхностной чувствительности, дефицит слуховой обработки информации и расстройства сна). Имеющихся данных недостаточно для составления полной картины заболевания и совершенствования алгоритмов комплексной диагностики, ведения и лечения детей с данной патологией. Необходимы дополнительные исследования психоневрологического статуса у детей с врожденной аниридией.

Источник: Психоневрологические нарушения у детей с врожденной аниридией и PAX6-ассоциированными синдромами.

Куприянова О.С., Каркашадзе Г.А., Журкова Н.В., Намазова-Баранова Л.С., Мамедъяров А.М.

Вопросы современной педиатрии. 2023;22(4):305–310.

https://doi.org/10.15690/vsp.v22i4.2611

04.09.2023