Нейрофиброматоз 1-го типа и его осложнение – плексиформные нейрофибромы

Нейрофиброматоз 1-го типа – одно из наиболее распространенных среди редких наследственных нейрокожных заболеваний, встречающееся в популяции с частотой 1:2000–3000 новорожденных. В РФ ежегодно рождается около 530 детей с этой патологией. У 30–50 % из них могут появиться плексиформные нейрофибромы. В 85–90 % случаев такие опухоли неоперабельны, и более чем в половине случаев они способны приводить к серьезным осложнениям.

Первые упоминания о нейрофиброматозе и заболеваемость

Нейрофиброматозы (НФ) – это группа наследственных заболеваний, характеризующихся множественными доброкачественными и реже злокачественными опухолями центральной и периферической нервной системы.

C 2016 г. эта группа заболеваний разделяется на 3 нозологии: нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1), НФ 2-го типа и шванноматоз. НФ относятся к факоматозам, или нейрокожным синдромам, так как большинство клинических проявлений затрагивают ткани нейроэктодермального происхождения.

Упоминание о первом случае НФ прозвучало еще в XIII веке в Австрии. Первая же «История больного с необычно безобразной кожей», т. е. научное описание пациента, страдающего НФ, принадлежит Вильгельму Тилезиусу фон Тиленау, немецкому естествоиспытателю и врачу, члену Петербургской академии наук и судовому доктору в отряде, совершившем под командой Крузенштерна легендарную «русскую кругосветку» 1803–1806 гг.

Семейный случай НФ впервые описал Рудольф Вирхов в 1857 г., а через 5 лет его ученик и соотечественник, патологоанатом Фридрих фон Реклингхаузен в своей публикации «Множественные нейрофибромы кожи и их связь с множественными невромами» выделил НФ как отдельное заболевание. В настоящее время взамен устаревшего названия «болезнь Реклингхаузена» используется термин «нейрофиброматоз 1-го типа».

Частота заболеваемости НФ1 не отличается в разных географических регионах и этнических группах. Женщины и мужчины болеют НФ1 одинаково часто. Болезнь манифестирует в раннем детстве и прогрессирует в течение жизни.

Последствия мутации гена NF1 – НФ1 является, –аутосомно-доминантным заболеванием с полной пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций. Риск рождения ребенка с НФ1 у больного человека составляет 50 %. В то же время примерно 50 % случаев заболевания представляют приобретенные мутации, вызывается мутацией в гене NF1. Ген NF1 располагается на длинном плече хромосомы 17. В нем содержится информация, определяющая синтез одного из составляющих миелин гликопротеина – белка нейрофибромина. Ген NF1 экспрессируется во всех тканях организма, однако наибольший уровень экспрессии отмечен в клетках нервной системы, мозгового вещества надпочечников, лейкоцитах и мужских половых органах. При НФ1 в локусе 17-й хромосомы отмечены самые разные мутации и перестройки, причем более 80 % из них ведут к одному и тому же результату: начинается синтез нефункционального «усеченного» белка либо транскрипция вообще прекращается.

Нейрофибромин – цитоплазматический белок. Одна из многих его функций – инактивация путем перевода в неактивную форму белка-промотора RAS, который в свою очередь участвует в регуляции роста, пролиферации и миграции клеток. Ген NF1 является одним из основных генов – супрессоров опухолевого роста для примерно половины тканей организма – и в первую очередь тканей нейро-эктодермального происхождения, пролиферация которых и контролируется системой RAS.

Но белки RAS не единственные участники данного сигнального пути. Его полное название – «сигнальный путь Ras-Raf-MEK-ERK», и он представляет собой цепочку протеинкиназных белков, которая передает сигнал от рецептора на поверхности клетки в ее ядро к ДНК. Активация этого пути начинается, когда сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, и заканчивается, когда ДНК в ядре экспрессирует белки, вызывающие клеточное деление.

Мутация гена NF1 приводит к синтезу аномального нейрофибромина или прекращению выработки этого белка-онкосупрессора, из-за чего нарушается регуляция сигнального пути Ras-Raf-MEK-ERK и начинается неконтролируемая пролиферация клеток. При повреждении гена NF1 в одной из хромосом 17-й пары, только половина синтезируемого нейрофибромина становится дефектной. В результате отмечается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации. Однако оставшийся неповрежденным аллельный (находящийся в парной хромосоме) ген NF1 еще продолжает синтез нормального нейрофибромина. Тогда возникают доброкачественные новообразования. Выраженность клинических проявлений НФ1 определяется состоянием общего противоопухолевого иммунитета и может варьировать в широких пределах.

Клинические проявления нейрофиброматоза 1-го типа

Определяющим признаком НФ1, являются доброкачественные опухоли нервной системы, растущие из оболочек периферических нервов, – нейрофибромы (кожные, подкожные и плексиформные). Но поскольку белок нейрофибромин, нормальная функция которого нарушена при данном заболевании, в теле человека выступает в роли буквально «мастера на все руки», клинические проявления НФ1 касаются не только нервной системы, но и других систем организма. Поэтому мы всегда подчеркиваем, что НФ1 является полисистемным заболеванием.

К кожным проявлениям НФ1 относятся гиперпигментированные пятна цвета «кофе с молоком», пятна по типу веснушек в нетипичных местах (подмышки, пах, под грудью); к офтальмологическим признакам –глиомы зрительного нерва, которые с ростом могут привести к нарушениям зрения вплоть до слепоты, и узелки Лиша (гамартомы радужной оболочки).

Эпилептические приступы, головные боли, нарушения обучения, речи, памяти и внимания, расстройство аутистического спектра и интеллектуальная недостаточность – это последствия повреждения центральной нервной системы.

Гипертония – самое частое кардиологическое расстройство при НФ1. Более грозное, но реже встречающееся осложнение – аномалии сердца и сосудов. Низкий рост, макроцефалия, дистрофический сколиоз, псевдоартроз и деформация костей – проявления повреждений костей

скелета и опорно-двигательного аппарата. А раннее или отсроченное половое созревание наступает из-за поражения нейроэндокринной системы.

Критерии установления диагноза нейрофиброматоза 1-го типа

У детей здоровых родителей для диагностирования НФ необходимо выявить 2 или более следующих симптомов: 6 и более гиперпигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром свыше 5 мм у детей в препубертатном периоде и свыше 15 мм – в постпубертатном; множественные, похожие на веснушки, пигментные пятна в подмышечной и/или паховой области; 2 и более нейрофибром любого типа или 1 плекси- формную нейрофиброму; глиому зрительных нервов; 2 и более узелков Лиша на радужной оболочке глаза или столько же аномалий сосудистой оболочки глаза (хороидальные гамартомы); костные аномалии: дисплазии клиновидной или большеберцовой кости либо образование ложного сустава длинной трубчатой кости. Гетерозиготную мутацию в гене NF1, обнаруживаемую в ткани без видимых клинических признаков.

Для ребенка, чьи родители страдают НФ1, заболевание диагностируется при наличии только 1 из вышеперечисленных критериев.

Плексиформные нейрофибромы, их особенности и осложнения

Эти опухоли оболочек нервов периферической нервной системы развиваются примерно в 30–50 % случаев НФ1. Изначально они всегда доброкачественные, но риск озлокачествления у них достаточно высок и достигает 10 %. ПН могут быть выявлены при рождении. Они могут характеризоваться крупными размерами, диффузным ростом с вовлечением нервных узлов, сплетений и ветвей и нередко – сдавлением окружающих тканей: костей скелета, мышц, кожи, близлежащих сосудов и органов. У детей до 15 лет скорость роста ПН может превышать 20 % в год. ПН растут по ходу периферических нервов и могут локализоваться в любой области тела за исключением центральной нервной системы.

У 55 % детей опухоли вызывают различные осложнения, поскольку могут сдавливать нервные стволы и окружающие ткани, нарушая их функцию. Частыми осложнениями ПН являются болевой синдром, неврологические симптомы (онемение и/или паралич мышц), двигательные расстройства и косметические дефекты. Наиболее же тяжелые осложнения ПН наступают при интракраниальной локализации, а также при сдавлении органов грудной или брюшной полости.

«Золотым стандартом» диагностики ПН считается магнитно-резонансная томография. При наличии косметических дефектов, болевого синдрома, неврологической симптоматики, нарушений функции внутренних органов и других осложнений, опухоль признается симптоматической, и пациенту может быть рекомендовано хирургическое лечение. Поскольку ПН растут вдоль нервных стволов и могут распространяться на окружающие ткани и органы, попытка полного хирургического удаления ПН может привести к повреждению нервов и сосудов, что может вызвать сильное кровотечение или развитие новых неврологических симптомов. Поэтому операбельными считаются не более 10–15 % ПН.

Блокировка сигнального пути как новый метод терапии плексиформных нейрофибром

В 2020 г. в США был зарегистрирован первый таргетный препарат, вызывающий длительное уменьшение объема ПН, – селуметиниб. Он был одобрен для терапии детей в возрасте от 2 до 18 лет с НФ1 и неоперабельными ПН. В ноябре 2021 г. селуметиниб был зарегистрирован

и в России для применения у детей от 3 до 18 лет с симптоматическими неоперабельными ПН.

Селуметиниб, это пероральный низкомолекулярный ингибитор 2 протеинкиназ МЕК 1-го и 2-го типа, участников сигнального пути Ras-Raf-MEK-ERK. Этот путь задействован не только при НФ1, но и при ряде других опухолевых заболеваний. Подавление обеих протеинкиназ МЕК приводит к ингибированию следующего звена, а именно ERK-фосфорилирования. Тогда весь сигнальный путь перестает работать. Блокируются пролиферация и выживание опухолевых клеток, что приводит к уменьшению объема ПН, а также к снижению выраженности симптомов, вызванных ростом опухолей.

Экспертный совет по ведению пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа и его результаты

Необходимо разработать клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с НФ1. Документ должен учитывать необходимость дифференцированного подхода к терапии НФ1 и содержать четкие критерии выбора методов лечения и среди них – назначения селуметиниба. Рекомендации предлагается сформировать во взаимодействии с мультидисципли-

нарной командой специалистов с привлечением Российского общества детских онкологов и гематологов (РОДОГ) в качестве организации, выполняющей интегрирующую функцию.

В настоящее время отсутствуют федеральный регистр пациентов с НФ1 и само понятие маршрутизации таких больных. Это препятствует получению пациентами полного спектра рекомендованных медицинских услуг.

Источник: Нейрофиброматоз 1-го типа и его осложнение – плексиформные нейрофибромы

Русский журнал детской неврологии. 2023. №1.

DOI: 10.17650/2073‑8803‑2023‑18‑1‑65‑69

08.09.2023