Транзиторный дефицит протеина S после перенесенного инфекционного процесса, осложнения и исход: клинический случай
Фульминантная пурпура (Purpura fulminans, ФП) — это острый быстропрогрессирующий тромбоз сосудов мелкого диаметра, расположенных преимущественно на коже конечностей. Молниеносная пурпура характеризуется высоким уровнем смертности. У пациентов могут быть серьезные последствия, включая ампутации и потерю пальцев рук и ног или даже конечностей в целом. Представлен клинический случай развития у 3-летнего мальчика вследствие перенесенной инфекции транзиторного дефицита протеина S, осложненного идиопатической ФП, на 7-е сут после острого среднего отита. Прогрессирование заболевания развилось в течение нескольких часов. У пациента появились геморрагические элементы на коже конечностей, а в дальнейшем — некроз тканей. Проводимая терапия способствовала остановке патологического процесса в виде ФП, а также предотвратила развитие тяжелых инвалидизирующих осложнений у ребенка.
Обоснование
Фульминантная пурпура (Purpura fulminans, ФП) — это острый быстропрогрессирующий тромбоз сосудов мелкого диаметра, расположенных преимущественно на коже конечностей. В доступной литературе можно встретить термин «молниеносная пурпура». Purpura fulminans впервые описал Guelliot в 1884 г. как геморрагическое заболевание, ассоциированное с инфекциями или даже сепсисом. ФП характеризуется внезапным развитием внутрисосудистого тромбоза и геморрагического инфаркта кожи, быстро приводящего к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС-синдром) с потреблением антикоагулянтных факторов и признаками шока.
Выделяют несколько видов ФП.
Неонатальная ФП развивается в результате наследственного дефицита естественных антикоагулянтов (протеин C и протеин S) или в результате мутаций в генах, кодирующих эти белки. Наследственная неонатальная форма с тяжелым дефицитом белка С встречается примерно у 1 : 1 000 000 живорождений. Распространенность наследственного дефицита протеина S неизвестна из-за редкости и трудностей правильной диагностики, однако существует исследование 3788 здоровых шотландских доноров крови, которое показало распространенность наследственного дефицита протеина S в диапазоне от 0,03 до 0,13% [4].
Идиопатическая ФП реализуется из-за временного циркулирования в плазме перекрестно реагирующих аутоантител к вирусу Varicella zoster, Streptococcus и белку S, что, в свою очередь, приводит к дисфункции противосвертывающей системы; всего описано лишь несколько сотен случаев.
Острая инфекционная форма ФП развивается на фоне комплексного патогенеза, ассоциированного с различными инфекциями (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Capnocytophaga canimorsus, Staphylococcus aureus и др.). В целом у 15–25% пациентов с менингококковой бактериемией развивается ФП.
Клиническая картина ФП проявляется остро. Обычно в течение 1–2 сут на кистях и стопах, лодыжках, коленных и локтевых суставах, на ягодицах, животе, лице, слизистых оболочках рта появляются мелкие цианотичные участки и геморрагии, которые в дальнейшем носят сливной характер в виде обширных симметричных кровоизлияний. За несколько часов состояние ребенка ухудшается, развивается картина коллапса и шока, на месте кровоизлияний образуются крупные участки некрозов. Молниеносная пурпура характеризуется высоким уровнем смертности, а у выживших пациентов могут наблюдаться серьезные последствия, включая ампутации и потерю пальцев рук, ног или даже конечностей в целом.
Патология гемостаза может быть ассоциирована с наличием мутаций в генах факторов свертывания, например с мутацией фактора V Лейдена (FV Leiden, ген F5). Мутация в гене F5 с.1691G>A вызывает различные патологии как в гетерозиготном, так и в гомозиготном состоянии. Одним из заболеваний является тромбофилия 2-го типа (аутосомно-доминантный тип наследования, ОМИМ #188055). В результате данной мутации развивается резистентность активной формы фактора V к расщепляющему действию протеина С, что приводит к гиперкоагуляции. Гомозиготное и компаунд-гетерозиготное состояния вызывают дефицит фактора V (также известное как парагемофилия, аутосомно-рецессивный тип наследования, ОМИМ #227400). В России частота мутации FV Leiden (гетерозигота + гомозигота) составляет от 0,7 до 2,8 %.
Наряду с мутацией Лейдена мутация в гене протромбина (G20210А) является клинически значимой, так же как и полиморфизмы в генах естественных антикоагулянтов — антитромбина III (ген SERPINC1), протеинов С (ген PROC) и S (ген PROS1).
Ген фибриногена (FGB) кодирует бета-полипептидную цепь белка фибриногена — растворимого белка плазмы крови, который относится к группе глобулинов. Под действием фермента тромбина этот белок способен превращаться в фибрин и образовывать тромб. Замена аминокислоты гуанина на аденин в регуляторной области гена FGB (455G/А) ассоциирована с повышенной концентрацией в плазме крови белка фибриногена.
ФП встречается редко, изучена недостаточно, что создает определенные трудности для диагностики и лечения. Медицинское сообщество недостаточно осведомлено об этой проблеме. Мы представляем клинический случай развития идиопатической ФП у 3-летнего мальчика после перенесенной инфекции.
Клинический пример
Мальчик М., 3 лет, 09.08.2022 поступил в отделение оториноларингологии ОГБУЗ Смоленской области. Жалобы на момент поступления: отек за левой ушной раковиной, гиперемия заушной области, боль в левом ухе, повышение температуры тела до 38 °С.
Анамнез жизни. Ребенок от первой беременности, протекавшей без патологии. Роды на 41-й нед, самостоятельные. Масса тела при рождении — 4210 г, длина — 55 см. Оценка по APGAR — 8/8 баллов. Вакцинирован в соответствии с национальным календарем вакцинации до 1 года. Вскармливание — смешанное. Аллергический анамнез — не отягощен. На момент осмотра: рост — 103 см, масса тела — 17 кг.
Анамнез заболевания
03.08.2022г. ребенок заболел ОРВИ, имелась клиника ринита, в связи с этим родители обратились к участковому педиатру. Амбулаторно назначена симптоматическая терапия, для снижения температуры — парацетамол 120–250 мг разовая доза.
08.08.2022г. ринит купировался, однако температура тела повысилась до 39 °С. Появилась боль в левом ухе.
09.08.2022г. в заушной области с левой стороны появились отек и покраснение, ушная раковина оттопырена, температура тела — 38 °С. Ребенок госпитализирован в отделение оториноларингологии (ЛОР). При осмотре: кожа с левой стороны в заушной области розовая, переходная складка сглажена. При пальпации заушной области слева умеренная болезненность. Флуктуация отсутствует. Барабанная перепонка гиперемирована, инфильтрирована. Назначен клинический анализ крови наряду с определением С-реактивного белка (СРБ).
Терапия: меропенем 340 мг 3 р/сут в/в, линезолид 170 мг 2 р/сут в/в. Вечером температура тела поднималась до 37,6 °С. Аппетит хороший, сон нормальный.
10.08.2022 Утром состояние пациента стабильное, лихорадки не было, без отрицательной динамики. Выполнена тимпанопункция. Осложнений после вмешательства не было. Бактериологическое исследование геморрагического отделяемого не проводилось по техническим причинам. К вечеру в 16:00 мама ребенка заметила единичный экхимоз на левой голени размером 1–2 см, ребенок был беспокойным. В 17:00 геморрагические элементы появились на правой голени в области коленного сустава (диаметром до 2–4 см), а также на левой кисти (размером до 5–6 см). В области первичного очага количество мелких геморрагических элементов увеличивалось до момента, когда элементы слились, занимая почти всю переднюю поверхность левой голени, переходя на стопу. Левая голень приобрела синюшно-багровый цвет, на ощупь холодная. Линезолид отменен. Антибактериальная терапия продолжена меропенемом 340 мг 3 р/сут в/в капельно, введен преднизолон 9 мг — в 18 ч, а в 24 ч — 20 мг (суточная доза — 1,7 мг/кг).
Пациент осмотрен врачом-реаниматологом. Температура тела — 37,6 °С. Назначены исследования в динамике. Мальчика перевели в отделение реанимации. Осмотрен инфекционистом, хирургом, гематологом и неврологом. Проводилась дифференциальная диагностика с септицемией, менингитом, менингококемией.
Лабораторные и инструментальные методы исследования
От 09.08.2022г. выявлен лейкоцитоз — (лейкоциты 17,9 × 109/л), анемия легкой степени, повышение уровня СРБ до 166,6 мг/л (0–5 мг/л). Проведена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) головного мозга. Выявлено: тотальное снижение пневматизации ячеек пирамидок височных костей с обеих сторон, отек клетчатки околоушной области слева. Вещество головного мозга — без патологий.
От 10.08.2022г. сохраняются лейкоцитоз и высокий уровень СРБ, прокальцитониновый тест отрицательный.
Учитывая данные физикального осмотра, клинические проявления пурпуры, характер молниеносного распространения геморрагической сыпи, лейкоцитоза со сдвигом влево, повышение уровня СРБ, назначена люмбальная пункция для исследования спинномозговой жидкости. Патологических изменений в ликворе не выявлено. Менингеальные знаки отсутствуют.
Выполнено ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) сосудов нижних конечностей — патологии не выявлено.
В коагулограмме отмечалось повышение уровня D-димера > 20 000 мкг/л (нормальное значение 0–440 мкг/л), укорочение протромбинового времени (ПВ), тенденция к гиперкоагуляции по внутреннему пути свертывания.
Проведена консультация с сотрудниками НИИ педиатрии и охраны здоровья детей РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского Минобрнауки РФ. Рекомендовано провести дополнительные исследования: определение активности протеина С, протеина S, антитромбина III, фактора Виллебранда, определение уровня фибринмономера, агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ), коллагеном, ристоцитином, D-димера.
Предварительный диагноз
Острый левосторонний средний отит, осложненный мастоидальной реакцией. Фульминантная пурпура.
Динамика и исходы
11.08.2022г. лихорадка отсутствует, состояние тяжелое по основному заболеванию, самочувствие страдает. При обследовании в динамике выявлены гипофибриногенемия, гипокоагуляция по внешнему и внутреннему пути свертывания. Дефицит протеина S. Повышены
уровни маркера внутрисосудистого тромбоза фибрин-мономера — 61,69 мкг/мл (1,65–5,08 мкг/мл) и маркера активации системы фибринолиза D-димера. Новых геморрагических элементов не наблюдалось На коже нижней части левой ноги разлитой геморрагический элемент неправильной формы, занимающий почти всю поверхность левой голени и стопы, пурпурно-черного цвета.
Проведенная терапия: свежезамороженная плазма (СЗП) 170 мл/сут (10–15 мл плазмы на кг массы тела); криопреципитат 1 доза на 5 кг массы тела (3 ЕД) в/в струйно каждые 12 ч; преднизолон 36 мг/сут (расчетная доза ~2 мг/кг/сут); этамзилат 12,5% 0,5 мл (62,5 мг) 4 р/сут;
менадион 8 мг/сут в/м.; эноксапарин натрия 17 мг/сут подкожно; меропенем 340 мг 3 р/сут.
12.08.2022г. состояние пациента тяжелое, но стабильное. Лечение прежнее. Доза СЗП увеличена до 30 мг/кг/сут — 250 мл 2 р/сут в/в капельно. Состоялся консилиум о переводе пациента, включающий врачей из ОГБУЗ и РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
13.08.2022г. ребенок переведен по санавиации в РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова в отделение гематологии и химиотерапии № 3 РДКБ.
При поступлении в РДКБ.
По основному заболеванию состояние средней степени тяжести. При осмотре: множественные очаги геморрагического пропитывания, находящиеся на медиальной
и латеральной поверхностях левой голени, переходящие на тыльную поверхность стопы; на тыльной поверхности левой кисти и медиальной части правой подколенной ямки. При пальпации присутствует болезненность, пульсация на конечностях сохранена.
УЗИ сосудов нижней и верхней полых вен: без отклонений. УЗДС вен нижних конечностей: не определяется приток большой подкожной вены справа, кровоток —отсутствует. УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия.
Проведена коррекция терапии: меропенем заменили на цефтриаксон с сульбактамом 50 мг/кг в/в каждые 12 ч; дополнительно пентоксифиллин 1 ампула, содержащая 100 мг препарата на NaCl 250–500 мл в/в капельно за 1 р/день; далтепарин натрия 100 МЕ/кг подкожно 2 р/день каждые 12 ч; менадион 1 ампула 10 мг 1 р/день в/в струйно.
На 10-й день от начала заболевания распространение некрозов конечностей остановилось благодаря проводимому лечению. Гиперемия и отек уменьшились, на раневых поверхностях появились корки (струп). Динамика заживления — положительная
23.08.2022г. пациент выписан в удовлетворительном состоянии. Рекомендовано продолжение терапии низкомолекулярным гепарином (НМГ) до 6 мес и наблюдение у гематолога.
26.09.2022г. проведено обследование мальчика в НИИ педиатрии и охраны здоровья детей. Данные коагулограммы в пределах референсных значений. Уровень протеина поднялся до 93%. При молекулярно-генетическом исследовании обнаружена мутация в гене фактора V (мутация
Лейден) R534Q G>A (гетерозигота), а также полиморфизм в гене фибриногена FGB455 G>A (гетерозигота).
Клинический диагноз
D68.5 Фульминантная пурпура. Приобретенный дефицит протеина S. Вторичная коагулопатия. Тромбоз вен левой верхней и нижних конечностей.
Обсуждение
Purpura fulminans является опасным для жизни заболеванием, в результате которого возникает ДВС-синдром. Вероятность летального исхода от данного заболевания без патогенетической терапии достаточно высока. Для дефицита протеина C существует патогенетическая терапия препаратом Сепротин. В этом препарате используется концентрат протеина С. Для лечения дефицита протеина S не существует очищенного концентрата. Используются плазма и антикоагулянтная терапия. Поэтому в данном случае патогенетическая
терапия — это СЗП, криопреципитат и низкомолекулярные гепарины.
В данном клиническом примере представлен случай постинфекционной (идиопатической) формы ФП у мальчика 3 лет. Данное состояние развилось на 7-й день после начала инфекционного заболевания. Вероятно, развитие идиопатической ФП произошло из-за транзиторного дефицита протеина S на фоне образования перекрестно-реагирующих антител к протеину S после заражения инфекционным агентом.
В своей статье J.J. Thompson и соавт. рассказывают о похожем случае дефицита протеина S: девочка 3 лет забелела ветряной оспой, на 6-й день появилась сыпь на ногах с развитием ФП. Они предположили, что у пациентки выработались аутоантитела IgG к протеину S. Авторы основывают свои предположения на гипотезе, что между антигенами вируса ветряной оспы и протеином S может существовать мимикрия, что ведет к появ лению аутоантител к протеину S. Эти антитела приводят к увеличению выведения протеина S из системы кровообращения, что снижает его уровень и активность противосвертывающей системы.
В мировой литературе описаны похожие случаи ФП. Развитие заболевания происходило на 6–7-й день после проявления первых признаков инфекционного процесса. Возраст пациентов составлял 3 и 5 лет. Проявления геморрагических элементов были на коже ног. Имелся дефицит протеина S.
Все возможные случаи развития ФП должны быть своевременно диагностированы с использованием расширенной панели тестов для оценки состояния системы гемостаза, противосвертывающей системы, уровня острофазных белков, молекулярно-генетических, иммунологических и инструментальных методов исследования. Важно не ограничивать диагностический поиск «скрининговыми» исследованиями. Необходимо привлекать к диагностическому процессу различных специалистов: педиатра, гематолога, инфекциониста, невролога, хирурга, генетика. Мультипрофессиональный персонализированный подход играет важную роль в своевременной диагностике патологических состояний у детей.
Своевременное назначение патогенетической терапии позволит стабилизировать тяжелое состояние, предотвратить развитие сосудистых катастроф и инвалидизацию пациентов в дальнейшем.
Заключение
Развитие тромботических событий у детей в настоящее время не является редким состоянием. Однако идиопатическая форма ФП — редкое аутоиммунное заболевание, возникающее вследствие инфекционного процесса, в результате которого образуются перекрестно-реагирующие антитела к протеину S, что приводит к тромботическим событиям. Данное состояние пациента является сложным для диагностики и может привести к неправильному итогу весь диагностический поиск. Дифференциальная диагностика и лечение должны быть быстрыми и точными, так как развитие ФП происходит за считаные часы. Поэтому мультидисциплинарный подход является необходимым для лечения и положительного исхода заболевания.
Гордеева О.Б., Доброток А.В., Селимзянова Л.Р., Деева В.А.
Педиатрическая фармакология. 2023;20(1):69–76.
doi: https://doi.org/10.15690/pf.v20i1.2532
09.10.2023