Генерализованная менингококковая инфекция у новорожденного: клинический пример и обзор литературы

Neisseria meningitidis — один из основных этиологических факторов менингита и сепсиса у детей и взрослых, но в неонатальном периоде обнаруживается редко. Клиническое распознавание неонатальной менингококковой инфекции затруднено, исход заболевания часто фатальный, в связи с чем своевременная диагностика и адекватная терапия критически важны. В статье описан новорожденный ребенок с менингококковым сепсисом, госпитализированный на 5-й день после рождения, и представлен обзор литературы от конца XIX в. и до настоящего времени. 

Введение

Своевременная и достоверная этиологическая диагностика при менингококковой инфекции (МИ) имеет жизненно важное значение. Особенно сложна постановка верного диагноза у новорожденных, у которых сепсис и менингит любой этиологии в дебюте часто проявляются неопределенной, неспецифической симптоматикой, что объясняет отсроченное распознавание, зачастую запаздывающую терапию и, как следствие, высокую смертность. МИ у детей первых дней жизни встречается редко, протекает стремительно и особенно тяжело, с высоким риском

летального исхода, поэтому любое уточнение и расширение знаний об этой инфекции, предоставление дополнительных данных существенно для практических врачей, в том числе неонатологов.

В публикации представлен случай тяжелой генерализованной МИ, менингококцемии и менингита у 5-дневного ребенка, а также обзор опубликованной в мире литературы, демонстрирующей, что, несмотря на редкость, генерализованные формы МИ (ГФМИ) у новорожденных не являются казуистикой, как и другие неонатальные инфекции, возможны вследствие анте-, интра- или постнатального инфицирования и при атипичной начальной клинической картине характеризуются быстрым ухудшением в течение примерно 12 ч.

Историческая ретроспектива выявления случаев неонатальной менингококковой инфекции с момента первого описания заболевания в XIX веке

Neisseria meningitidis — редкий этиологический фактор менингита и септицемии у новорожденных. В мировой литературе опубликовано несколько десятков сообщений о верифицированной неонатальной МИ (чаще — менингококковом менингите). С начала XX в. случай неонатальной МИ доказывали выделением Neisseria meningitidis из обычно стерильного локуса (ликвор, кровь) у ребенка в возрасте ≤ 30 дней (в большинстве случаев), часто в сочетании с обнаружением грамотрицательного диплококка при микроскопии. С появлением серологических, в том числе молекулярно-генетических, методов диагностики диагноз ГФМИ основывали на следующих факторах: положительная культура спинномозговой жидкости (СМЖ) и/или крови; и/или положительный тест на агглютинацию латекса на менингококковые антигены в СМЖ; и/или положительные результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) СМЖ и/ или крови.

Одни из первых случаев гнойного менингита новорожденных были описаны Sherer в 1895 г.: автор сообщал о трех случаях менингита у младенцев в возрасте 8 дней, 9 дней и 6 нед соответственно. Аутопсия во всех трех случаях установила фибринозно-гнойный менингит с двусторонним средним отитом, возбудителем в каждом случае, предположительно, была кишечная палочка. В 1899 г. R.L. Bruce в своей публичной лекции, посвященной цереброспинальному менингиту, ссылаясь в том числе на статью доктора Still в «Журнале патологии и бактериологии» (№ 2 за 1898 г.) «Простой задний базальный менингит младенцев» и аналогичную в British Medical Journal (BMJ) от 15 октября 1898 г., поддержал мнение автора, основанное на вскрытии и бактериологическом исследовании, что «этот младенческий недуг является скорее специфическим заболеванием, обусловленным инфекцией, связанной с определенным микроорганизмом, который Still выделил и описал как разновидность или модификацию “Diplococcus (иногда называемого Tetracoccus) intracellularis Вейксельбаума”. Теперь

известно, что цереброспинальная лихорадка связана с этим особым диплококком — так что в будущем придется обращаться к бактериологу для постановки диагноза в сомнительных случаях. Этот интересный и ценный вклад в этиологию менингита, несомненно, должен быть поддержан другими наблюдателями».

В 1908 г. в журнале The Lancet W.J. Wilson представил случай «гнойного менингита» у 3-месячного ребенка, при микроскопии ликвора которого были обнаружены многочисленные внутри- и внеклеточные грамотрицательные диплококки. Автором очень ярко описана клиника болезни: «На ягодицах, нижних конечностях и спине появились петехиальная сыпь и крапчатость. Роднички набухли. В 19:20 присоединились судороги, подергивались почти все мышцы тела. Глаза дергались из стороны в сторону и вверх-вниз. Появились пена изо рта и рвота. Вся поверхность тела, кроме ладоней и подошв, была покрыта темными синевато-красными пятнами и пятнами, исчезающими при надавливании. Пульс был очень быстрым и слабым. Дыхание было быстрым. Смерть наступила в 2 часа ночи — общая продолжительность болезни составила около 11 часов».

Первый доказанный случай младенческого менингококкового менингита у ребенка 5-недельного возраста при обсуждении 300 случаев менингита в младенчестве и детстве упомянут L.E. Holt в 1911 г. Пациент умер от «маразма» после того, как все острые симптомы стихли. Н. Koplik (1916) в статье о менингите у новорожденных и детей до 3-месячного возраста сообщил о двух случаях младенческой МИ. Один из двух детей вылечился от острых симптомов, позже у него развилась гидроцефалия. Второй пациент в возрасте 6 нед умер. D.J.M. Miller в 1917 г. сообщил о случае менингококкового менингита у младенца в возрасте около 2 нед; ребенок умер на 40-е сут болезни.

T.W. White (1917) описал случай менингококкового менингита у младенца в возрасте 29 дней

В настоящий момент частота неонатальной МИ в развитых странах оценивается в общем (без подразделения на ранние и поздние неонатальные инфекции) как 2–9 случаев на 100 000 новорожденных, однако истинной эпидемиологической оценки встречаемости неонатальной МИ по-прежнему нет, при этом следует учитывать, что даже более хорошо исследованная эпидемиология инвазивной МИ у детей раннего возраста (до 12 мес) имеет существенные территориальные различия.

Согласно многолетним данным референс-центра по мониторингу за бактериальными менингитами, представленным в государственных докладах Российской Федерации, дети в возрасте до 14 лет болеют МИ в среднем в 5 раз чаще, чем взрослые; среди них группой наиболее высокого риска традиционно остаются дети 0–4 лет, при этом основной вклад в эпидемический процесс МИ вносят дети первых двух лет жизни, на которых приходится 56,1% всех детей, заболевших ГФМИ. Наивысшие показатели заболеваемости МИ в Российской Федерации именно среди детей до 1 года — 7,14 на 100 000 и среди детей 1–2 лет — 4,93 на 100 000 населения при высоких показателя летальности в этих группах — 15,6%. Целенаправленного анализа заболеваемости МИ в группе новорожденных в нашей стране не проводили, в то же время спорадические случаи неонатальной МИ в Российской Федерации встречаются и описаны, как и во всем мире.

Клинический случай

Девочка А., д.р. 03.07.2019, находилась на лечении в детском стационаре 09.07.2019 (досуточная летальность): госпитализирована в 3 ч 35 мин, летальный исход — в 12 ч 25 мин.

Анамнез заболевания: заболела вечером 08.07.2019 (5-е сут жизни), повысилась температура тела до 38 °С, появились вздутие живота, беспокойство, общая бледность. Вызвана бригада скорой медицинской помощи, в 23 ч 30 мин ребенок был доставлен в хирургический стационар для исключения острой хирургической патологии. В приемном покое стационара ребенок был осмотрен педиатром и хирургом, выполнены обзорная рентгенограмма грудной клетки («нельзя исключить течение пневмонии») и обзорная рентгенограмма брюшной полости («кишечник газирован, свободной жидкости и газа в брюшной полости нет»). Проведено зондирование rectum — был получен стул нормального цвета и консистенции. Диагноз острой хирургической патологии исключен. Ребенок транспортирован на госпитализацию в педиатрический стационар.

Анамнез жизни: ребенок от второй беременности (первая беременность — в 2011 г., физиологическая, завершилась самопроизвольными родами здоровым доношенным ребенком, масса при рождении — 4800 г, девочка; К настоящему моменту девочке 7 лет, здорова). Мать: 26 лет, из диаспоры мигрантов из Средней Азии, по-русски не говорит, считает себя соматически здоровой, гепатиты, ВИЧ-инфекцию, туберкулез, сифилис отрицает. Настоящая беременность протекала с анемией средней степени тяжести в 20 нед, угрозой преждевременных родов в 35–36 нед, хронической урогенитальной инфекцией — 35–36 нед. Роды вторые, срочные, самопроизвольные, в 39–40 нед. Масса тела ребенка — 3290 г, окружность головы — 34 см, окружность груди — 33 см, длина тела — 51 см. Оценка по APGAR — 8/9 баллов. Привита против туберкулеза и гепатита В в роддоме. Неонатальный скрининг выполнен 04.07.2019. Аудиологический скрининг 05.07.2019 — отоакустическая эмиссия не зарегистрирована с обеих сторон. Общий анализ крови 04.07.2019: гемоглобин — 193 г/л, эритроциты — 5,72 × 1012/л, тромбоциты — 287 × 109/л, лейкоциты — 26,6 × 109/л, нейтрофилы — 74%, эозинофилы — 1%, лимфоциты — 21%, моноциты — 4%. Выписаны на 3-и сут — мать отказалась от дальнейшего пребывания в стационаре. Контакт с инфекционными больными мать отрицает, карантина дома нет. Вскармливание естественное, по требованию, интервал — 1–2 ч.

Состояние ребенка при поступлении в педиатрический стационар дежурные доктора оценили как тяжелое за счет симптомов интоксикации, желтушного синдрома; масса — 3170 г, дефицита массы нет (массо-ростовой показатель — 64), температура — 37,6 °С, частота сердечных сокращений (ЧСС) — 160 уд./мин, сердечные тоны приглушены, частота дыхательных движений (ЧДД) — 50/ мин, окружность головы — 34 см, окружность груди — 32 см. Сознание сохранено, шкала Глазго — 15 баллов, эмоциональна, беспокойна, негативна, крик громкий, глаза открывает, плавающие движения глазных яблок. Физиологические рефлексы вызываются в полном объеме, сосательный рефлекс сохранен, сухожильные рефлексы сохранены, зрачковые реакции нормальные, зрачки средней величины, большой родничок — 2 × 2 см, не напряжен, не выбухает, швы сомкнуты, патологической неврологической симптоматики на момент осмотра не выявлено. Кожный покров чистый, иктеричный до II степени по Крамеру, с серым колоритом, симптом белого пятна — 2 с, отеков нет. Тургор мягких тканей и эластичность кожи — нормальные. Слизистые оболочки влажные, чистые, отделяемого из глазных щелей нет. Лимфатические узлы не увеличены. Носовое дыхание свободное, дыхание самостоятельное с ретракцией нижних межреберий на вдохе. Коробочный перкуторный звук. Сатурация — 98–100%. Аускультативно над легкими: проведение дыхания не нарушено, хрипов не выслушано. Гемодинамика стабильная. Пульс на периферических сосудах отчетливый. Границы сердца перкуторно не расширены; аускультативно — тоны сердца приглушены, склонность к тахикардии. Живот умеренно вздут, пальпации доступен, перистальтика кишечника выслушивается. Печень +2 см из-под края реберной дуги, селезенка не увеличена, пупочная ранка — под корочкой, околопупочная область без признаков воспаления. Мочеиспускание свободное — мочится на приеме. Стул при осмотре кашицей, желто-зеленый, слизистый. Анус сомкнут, трещина на 12 ч.

Диагноз: «Врожденная инфекция неуточненной этиологии (вирусно-бактериальная?), пневмония. Конъюгационная желтуха I–II степени по Крамеру. Группа риска по тугоухости».

С поступления ребенку были начаты антибактериальная терапия (цефотаксим), инфузионная терапия (в периферическую вену) с целью коррекции метаболических нарушений из расчета общего объема жидкости 130 мл/кг/сут.

В 7 ч, учитывая сохранение лихорадки, выраженность интоксикации, беспокойство ребенка и изменения в общем анализе крови, была выполнена люмбальная пункция. Ликвор вытекал частыми каплями, прозрачный. Через 30 мин по результатам микроскопии ликвора сделано заключение о течении менингита бактериальной этиологии. В 7 ч 30 мин дежурным врачом отмечено появление геморрагической сыпи на лице, животе, спине, конечностях — сыпь быстро нарастала, становилась диффузной, сливающейся «на глазах». Осуществлен перевод в ОРИТ.

Девочка помещена в ОРС Drager Babytherm 8010, проведена декомпрессия желудка, дотация увлажненного кислорода через лицевую маску. Состояние ребенка врачом-реаниматологом расценено как тяжелое за счет выраженности инфекционного токсикоза, нарастающего геморрагического синдрома. Ребенок при этом оставался в сознании, реагируя на осмотр гримасой, движениями конечностей, открыванием глаз — выставлена оценка по шкале Глазго 13 баллов (клиническая часть). Большой родничок имел прежние характеристики: 2 × 2 см, не напряжен, не выбухал, швы черепа сомкнуты. Судорог не было. Симптом белого пятна — 3 с. Оценка по шкале SOFA — 8.

Периферических отеков не было. Самостоятельное дыхание оставалось эффективным, сатурация кислорода — 96%. Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания оставалось умеренным — втяжение межреберий в нижней трети грудной клетки, ЧДД — 60/мин. Оценка по шкале Downes — 3–4 балла. Аускультативная картина над легкими оставалась прежней. Обращала на себя внимание значительная приглушенность тонов сердца при ЧСС 142 уд./мин, артериальном давлении (АД) 83/47, при этом пульс на периферических и бедренных артериях определялся. Пальпация живота была доступна во всех отделах, перистальтика кишечника выслушивалась, размеры печени немного наросли — 3,5 см из-под края реберной дуги, плотно-эластической консистенции, селезенка не увеличилась. Ребенок мочился, моча была осмотрена — светлая; проводился контроль диуреза.

Диагноз, учитывая данные анамнеза, динамику клинической картины за 4 ч пребывания ребенка в стационаре, полученные к этому моменту результаты обследования, был дополнен: «Ранний неонатальный сепсис неуточненной этиологии (вероятно, вирусно-бактериальной), врожденная двусторонняя пневмония, септицемия, менингоэнцефалит».

Проведена эмпирическая замена антимикробной терапии на меропенем в комбинации с ванкомицином и ацикловиром; осуществлен доступ к центральной вене (катетеризация подключичной вены) и коррекция качественного состава инфузионной терапии.

При последующем мониторировании состояния девочки отмечена стремительная отрицательная динамика в клинической картине: к 8 ч 20 мин состояние уже оценили как крайней степени тяжести, наросло угнетение сознания, общая гипотония (шкала Глазго — 8 баллов), лихорадка сменилась нормотермией. Ребенок был переведен в условия ИВЛ (поток — 9 л/ мин, FiO2 — 1,0, PIP — 27 mbar, PEEP — 6,8 mbar, Tin — 0,33 с, Rate — 50/мин). ЧСС — 134 уд./мин, АД — 68/32, Sat — 90%, симптом белого пятна — 5 с.

Продолжалась интенсификация терапии согласно протоколу лечения септического шока. Развитие полиорганной недостаточности, ДВС-синдрома, острого поражения почек в стадии олиго-анурии, нарастание церебральной недостаточности обусловили коррекцию инотропной поддержки (титрование допамина в сочетании с адреналином), гормональной терапии (гидрокортизон) и инфузионной терапии (коррекция гемостаза, ДВС-синдрома).

С 9 ч 30 мин до 11 ч 50 мин состояние ребенка быстро ухудшилось до терминального, развились атония, арефлексия, анурия, мидриаз, исчезли фотореакции (оценка по шкале Глазго — 3 балла), сливная геморрагическая сыпь распространилась по всему телу. Тоны сердца оставались резко глухими, появилась брадикардия, пульс на периферии больше не определялся, симптом белого пятна — более 5 с. Асистолия развилась в 11 ч 55 мин. Реанимационные мероприятия с полным комплексом сердечно-легочной реанимации оказались безуспешными, биологическая смерть зафиксирована в 12 ч 25 мин 09.07.2019. Общая длительность заболевания с учетом примерного времени появления лихорадки на дому составила около 15 ч; с момента появления геморрагической экзантемы — 5 ч; время пребывания в стационаре — 9 ч.

Ликвор 09.07.2019, 7 ч: 1,3 мл, слегка мутный, белок — 2,9 г/л, глюкоза — 5 ммоль/л, хлориды — 120 ммоль/л, цитоз — 231 в 1 мкл, полинуклеары/ макрофаги — 50/50%, микроскопия — единичные грамотрицательные диплококки. Биохимический анализ крови 09.07.2019, 10 ч: креатинин — 75,9 мкмоль/л, АСТ — 62 ЕД/л, АЛТ — 34 ЕД/л, общий белок — 50,9 г/л, мочевина — 4,9 ммоль/л, С-реактивный белок — более 42 мг/л, общий билирубин — 166,6 мкмоль/л, прямой билирубин — 6,6 мкмоль/л, щелочная фосфатаза — 430 Ед/л.

Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время — 42,2 с, протромбиновое время — 32,2 с, концентрация протромбина — 38%, международное нормализованное отношение — 2,34, концентрация фибриногена — 1,07 г/л, протромбиновый индекс — 83%. Группа крови А(II), Rh+. ПЦР крови и ликвора на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ), вируса простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ) отрицательные. Кровь на Hbs-антиген и анти-HCV-антитела и антитела к ВИЧ — отрицательные. Иммуноферментный анализ сыворотки на антитела (IgM, IgG) к Тoxo, ЦМВ, ВПГ-1, -2, Rubella: IgG к ВПГ-1, -2 +, авидность 99%, IgG к ЦМВ +, авидность 71%. Культуральные исследования: посев крови на стерильность — отрицательный; мазок из носа на посев — высев Staphylococcus aureus, чувствительного ко всему перечню тестируемых антибиотиков; пупочная ранка — высев Staphylococcus epidermidis, резистентного к цефокситину, гентамицину, ципрофлоксацину, эритромицину.

Выполнено быстрое культуральное исследование крови (из забранной в 8 ч 15 мин) на аппарате «BACTEC» с последующим посевом на кровяной агар (КА), Сабуро, жидкую селективную среду (ЖСА), Уроселект, на менингококковую среду. На средах КА, Сабуро, ЖСА, Уроселект рост не получен. Рост микрофлоры был получен только на менингококковой среде. Агглютинация на менингококк получена; возбудитель типирован — менингококк серогруппы А+ (сыворотки ФГЦУП СПбНИИВС Менгрувид А). Выполнен забор мазка из носоглотки в 9 ч 30 мин с исследованием на аппарате «BACTEC» — получены рост бактерий на менингококковой среде и агглютинация с сывороткой серогруппы А+. Заключение: из крови и носоглотки выделены бактерии Neisseria meningitidis серогруппы А.

Повторный забор крови был выполнен в 10 ч (после 6 ч антибактериальной терапии) с повторным исследованием на аппарате «BACTEC» — рост флоры получен не был.

Учитывая выделение менингококка у новорожденного, было проведено эпидемиологическое расследование — источник инфекции установлен не был, однако отмечены стесненные условия проживания мигрантов. Мать обследована — в мазке из носоглотки высев менингококка не получен.

При патологоанатомическом исследовании подтверждено наличие у новорожденного ребенка раннего неонатального сепсиса смешанной этиологии (вируснобактериальной по морфологии): двусторонняя интерстициально-десквамативная пневмония, серозный менингит, серозный лобулярный гепатит, острое венозное полнокровие и дистрофические изменения внутренних органов, ДВС-синдром, 3-я фаза (мелкопятнистые кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки и паренхиму внутренних органов, очаговые лептоменингеальные кровоизлияния, геморрагическая сыпь на коже, двусторонние гематомы надпочечников). Септический шок: «шоковые» почки, «шоковое» сердце. Акцидентальная инволюция тимуса 2-й степени.

Таким образом, смерть ребенка в возрасте 6 сут жизни наступила вследствие раннего неонатального сепсиса, расшифрованная этиология которого позволила выставить окончательный диагноз: «Генерализованная менингококковая инфекция, гипертоксическая форма с молниеносным течением, осложненная септическим шоком, синдромом полиорганной недостаточности (СПОН), синдромом Уотерхауса – Фридериксена».

Заключение

Менингококковая инфекция новорожденных — редкое, но потенциально смертельное заболевание, истинная частота которого неизвестна. Менингококковую этиологию следует подозревать в случаях неонатального сепсиса даже в отсутствие менингококцемии. Начальная клиническая картина атипична, наблюдается быстрое клиническое ухудшение в течение нескольких часов от начала болезни. Необходимы высокий уровень клинической настороженности, быстрое начало эмпирической

терапии и адекватный объем обследования с включением Neisseria meningitidis в этиологический спектр неонатального сепсиса, что особенно актуально в фазу высокого риска ухудшения эпидемической ситуации по МИ в стране.

Источник: Генерализованная менингококковая инфекция у новорожденного: клинический пример и обзор литературы.

Извекова И.Я.

Педиатрическая фармакология. 2023;20(2):141–155.

doi: https://doi.org/10.15690/pf.v20i2.2544

11.10.2023