Современные возможности коррекции эпидермальной дисфункции при атопическом дерматите

Определение

Атопический дерматит (АтД) — это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи мультифакторной природы c наиболее частой манифестацией в младенчестве или в раннем детском возрасте. Патогенетическую основу заболевания составляют дисрегуляция иммунной системы, дисфункция эпидермального барьера, дисбиоз микробиома кожи и наличие

генетической предрасположенности.

Эпидемиология атопического дерматита

Показатели распространенности АтД варьируют в диапазонах от 3 до 10% у взрослых и от 5 до 25% в детской популяции. По различным оценкам, у 1/3 пациентов с АтД наблюдается среднетяжелая или тяжелая степень течения заболевания. Как правило, дебют заболевания возникает в раннем возрасте: у 50% АтД диагностируется на первом году жизни и у 85% — до 5-летнего возраста. Тем не менее, АтД не является «болезнью детей» и может возникнуть в любом возрасте. Так, по данным H.H. Lee и соавт., 26% пациентов с АтД сообщают о первых клинических признаках дерматоза во взрослом возрасте.

Клиническая картина атопического дерматита

АтД является клинически гетерогенным заболеванием и включает широкий спектр эндотипов, обусловленных различными молекулярными механизмами у разных групп пациентов. Изучая и анализируя клинический фенотип, процессы иммунной дисрегуляции и дефекты эпидермального барьера, можно наблюдать разницу между возрастными группами пациентов Так, у младенцев АтД обычно протекает остро, в основном с поражением кожи лица и разгибательных

поверхностей конечностей. В некоторых случаях при распространенном кожном патологическом процессе возможно вовлечение и кожи туловища. Зачастую поражения кожи носят экссудативный характер. У пациентов младшего детского возраста наблюдаются полиморфные проявления с различными изменениями кожи, особенно в области сгибательных поверхностей крупных суставов. У подростков и взрослых часто обнаруживаются лихенифицированные и экскориированные бляшки на сгибательных поверхностях лучезапястных и голеностопных суставов. Нередко вовлекается кожа волосистой части головы, шеи, плеч и туловища. А у взрослых пациентов АтД может проявляться изолированным поражением кожи кистей или высыпаниями пруригинозного характера, что у детей наблюдается относительно редко.

Этиопатогенез атопического дерматита

В настоящее время предложено две модели патогенеза АтД: «снаружи внутрь», где главенствующую роль играет нарушение барьерной функции кожи, и «изнутри наружу» — модель, объясняющая первостепенное вовлечение иммунной дисрегуляции.

Первая модель («снаружи внутрь») характеризует АтД как заболевание, обусловленное нарушением целостности эпидермального барьера, которое приводит к гиперплазии кератиноцитов и вторичной активации механизмов иммунного ответа. Вторая модель («изнутри наружу») предполагает, что патологические изменения в коже при АтД обусловлены повышенной экспрессией цитокинов в связи с первичной дисрегуляцией иммунной системы.

За последнее десятилетие накапливаются данные как экспериментальных моделей, так и различных клинических исследований, подтверждающих теорию АтД «снаружи внутрь». Так, например, G. Egawa и соавт. в своей работе показали, что транскутанное проникновение аллергенов приводит к хроническому воспалению и последующему системному ответу в форме «атопического марша» . Вторичный характер активации механизмов иммунного ответа объяс няет повышенный риск развития пищевой аллергии у пациентов с АтД, бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в более позднем возрасте. Кроме того, теперь очевидно, что вторичная иммунологическая активация приводит к дальнейшей дисфункции кожного барьера, усилению

воспаления в коже и аллергической сенсибилизации к аллергенам окружающей среды.

Исследования последних десятилетий демонстрируют важную роль дисфункции эпидермального барьера в патогенезе АтД, которая характеризуется нарушением целостности гидролипидной пленки и структуры слоев эпидермиса, избыточной трансэпидермальной потерей

воды, повышенной проницаемостью кожного покрова для аллергенов и вторичных агентов. Эти изменения наблюдаются как на пораженной, так и на видимо здоровой коже у пациентов с АтД. Основными причинами дисфункции эпидермального барьера являются сниженная экспрессия эпидермальных структурных белков, измененный состав межклеточных липидов, дисбаланс взаимодействий между протеазами и их ингибиторами, неупорядоченные плотные контакты (tight junctions). В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что пониженная экспрессия барьерных белков, таких как филаггрин (белок агрегации филаментов), лорикрин и инволюкрин, является основной патологической особенностью кожи у пациентов с АтД.

Роль филаггрина в развитии атопического дерматита

Филаггрин участвует в процессе дифференцировки клеток эпидермиса и играет важную роль в барьерной функции кожи. Хотя белок был назван в честь его способности агрегировать кератиновые филаменты, его роль не ограничивается агрегацией, а более разнообразна и целостна для строения и функционирования рогового слоя. В функции филаггрина входят выравнивание кератиновых промежуточных филаментов, контроль формы кератиноцитов и поддержание текстуры эпидермиса за счет образования водоудерживающих молекул. Соответственно, его дефицит приводит к клеточным аномалиям в кератиноцитах и вызывает нарушение эпидермального барьера, достаточное для облегчения проникновения некоторых экзогенных молекул в эпидермис. Дефицит возникает в результате патогенных изменений в гене филаггрина FLG, которые также ассоциированы с вульгарным ихтиозом и высоким риском развития АтД.

В недавних исследованиях гена FLG сообщалось, что у всех пациентов с АтД, независимо от вариантов выяв- ленных мутаций, наблюдаются более стойкое и тяжелое течение, а также повышенные риски инфекционных осложнений, в том числе вызванных вирусом герпеса, в сравнении с группой пациентов с АтД без мутаций в гене FLG. По мнению R. Osawa и соавт., патогенные варианты гена FLG могут быть причиной раннего начала АтД и его рецидивирующего течения, персистенции заболевания во взрослом возрасте, высокого риска аллергической сенсибилизации и развития IgE-опосредованной пищевой аллергии, а также способствовать развитию феномена «атопического марша».

Роль белка филаггрина при «атопическом марше»

Несмотря на разные мнения о парадигме «атопического марша», в настоящее время принято считать, что первичным нарушением является эпидермальная дисфункция. В дальнейшем повышенная абсорбция аллергенов предрасполагает пациентов к развитию других атопических заболеваний.

Генетическая или приобретенная потеря белка филаггрина с нарушением структуры эпидермиса приводит как к значительным изменениям в гидратации кожи, так и к повышению pH кожи, что увеличивает активность сериновых протеаз. Сериновые протеазы, в свою очередь, посредством различных медиаторов рекрутируют и активируют врожденные типы клеток, которые высвобождают цитокины IL-25, IL-33 и особенно цитокин TSLP (тимусный стромальный лимфопоэтин). TSLP способствует активации дендритных клеток, которые мигрируют в лимфатические органы и активируют наивные Т-клетки и B-клетки, что в конечном итоге приводит к иммунному ответу Th2-типа.

Вклад филаггрина в целостность рогового слоя

Профилаггрин и филаггрин — жизненно необходимые структурные белки кератогиалиновых гранул. Последние представляют собой кератиновые сети, формирующиеся в цитоплазме клеток зернистого слоя эпидермиса. Кератиновые сети связываются с ороговевающей клеточной оболочкой — нерастворимой и чрезвычайно прочной структурой, образующейся под клеточной мембраной во время терминальной дифференцировки кератиноцитов до корнеоцитов. Эта сложная структура способствует активным физическим свойствам барьера рогового слоя.

Натуральный увлажняющий фактор

Во внешних рядах рогового слоя филаггрин является основным источником так называемого натурального увлажняющего фактора (natural moisturizing factor; NMF, НУФ). Филаггрин — белок, богатый гистидином, расщепляется до метаболитов-аминокислот, таких как

трансурокановая кислота (транс-UCA) и пирролидонкарбоновая кислота (PCA), под действием каспазы 14, кальпаина 1 и гидролазы блеомицина.

Пирролидонкарбоновая кислота и ее соли являются основными компонентами натурального увлажняющего фактора и широко используются в различных косметических средствах. Они поддерживают кислый pH и буферную способность и препятствуют микробной колонизации. Кроме того, известно, что трансурокановая кислота защищает кожу от ультрафиолетового излучения путем превращения в цисурокановую кислоту (цис-UCA). Последняя действует как основной хромофор в коже и проявляет иммуномодулирующее действие. Предполагается, что урокановая кислота способствует поддержанию кислого pH кожи, что имеет решающее значение для активности ферментов в роговом слое. S. Kezic и соавт. продемонстрировали, что содержание продуктов деградации филаггрина в роговом слое зависит как от генотипа гена FLG, так и от тяжести АтД. Так, при отсутствии патогенных изменений в гене FLG (генотип FLG+/+) содержание пирролидонкарбоновой кислоты в роговом слое кожи у пациентов с АтД сопоставимо с таковым у здоровых людей, хотя содержание урокановой кислоты у больных ниже. У пациентов с нулевым аллелем гена FLG (вариант генотипа FLG–/–) снижено содержание не только урокановой, но и пирролидонкарбоновой кислоты. Таким образом, продукты деградации филаггрина выполняют несколько функций, а снижение их содержания в коже вследствие патогенных изменений в гене FLG может негативно влиять на гидратацию кожи, локальные иммунные реакции, липидный состав и поддержание эпидермального гомеостаза.

Микробиом при атопическом дерматите

Гомеостаз кожного барьера обеспечивают сложные связи микробных сообществ кожи, генетических факторов и факторов окружающей среды. P.L. Zeeuwen и соавт. показали, что дефицит филаггрина связан с низкой относительной численностью протеолитических грамположительных анаэробных кокков, таких как Finegoldia, Anaerococcus и Peptoniphilus, а также с недостаточной представленностью бактериальных таксонов, способных использовать гистидин. Кроме того, было установлено взаимодействие Staphylococcus aureus и нескольких кожных комменсалов, включая Finegoldia magna, с эпидермальными кератиноцитами. F. magna индуцирует значительно более высокую экспрессию антимикробных пептидов в сравнении с S. aureus и другими комменсалами кожи. Быстрая индукция антимикробных пептидов может быть важным сигнальным механизмом для кератиноцитов. Напротив, полное или частичное отсутствие F. magna способно привести к нарушению или задержке передачи сигналов опасности к кератиноцитам у индивидуумов с патогенными вариантами гена FLG (FLG2/2 или FLG1/2), что может быть механизмом, способствующим колонизации или инфицированию S. aureus.

В работе H. Emmert и соавт., посвященной изучению микробиома кожи у пациентов с АтД, отмечено снижение количества Bacteroidetes, Actinobacteria, Chryseobacterium, Propionibacterium и Kocuria, а также увеличение Firmicutes, Staphylococcus и Lactobacillus, что позволило сделать вывод о наблюдаемом бактериальном дисбиозе кожи при АтД. Отмечено также, что колонизация кожи бактериями рода Staphylococcus при АтД положительно коррелирует с содержанием церамидов подклассов AS, ADS, NS и NDS, чего не наблюдали у здоровых лиц. Кроме того, выявлено, что состав липидов кожи значительно различался между участками тела, а также между пациентами с АтД и здоровыми. Показатель подкласса церамидов NS был значительно выше у пациентов с АтД, а также у пациентов с АтД с подтвержденным патогенным вариантом гена FLG в сравнении с пациентами без изменений в этом гене. Здесь важно отметить, что потеря функции гена FLG у пациентов с АтД характеризуется изменениями общего бактериального разнообразия даже на визуально непораженной коже, а также повышенным риском ее колонизации S. aureus. Последнее, несомненно, усугубляет течение АтД.

1. Feulie и соавт. изучали отношение между экспрессией натурального увлажняющего фактора в коже у пациентов с АтД и степенью бактериальной адгезии. Было установлено, что корнеоциты с низким содержанием натурального увлажняющего фактора, в отличие от корнеоцитов с высоким его содержанием, покрыты плотным слоем наноразмерных ворсинок. Как следствие, S. aureus, выделенные из кожи пациентов с АтД, гораздо сильнее связываются с корнеоцитами при снижении содержания натурального увлажняющего фактора. Тем самым было показано, что натуральный увлажняющий фактор у пациентов с АтД регулирует силу адгезии между S. aureus и корнеоцитами и таким образом влияет на тяжесть течения заболевания.

Роль филагринола в терапии атопического дерматита

Так как в основе патогенеза АтД и последующего прогрессирования «атопического марша» лежит дисфункция эпидермального барьера на фоне хронического воспалительного процесса, одними из наиболее важных аспектов терапии являются подавление воспаления и восстановление структурно-функциональной целостности кожного барьера. В связи с этим актуальными остаются исследования, нацеленные на разработку новых терапевтических возможностей, ориентированных на модуляцию экспрессии белка филаггрина. Для пациентов с клиническими проявлениями его дефицита, а именно с картиной нарушений кожного барьера, ксероза, важным в терапии является усиление экспрессии филаггрина за счет средств, содержащих филагринол.

Заключение

Наиболее изученной причиной нарушения эпидермального барьера кожи при АтД как инициатора «атопического марша» является дефицит филаггрина, связанный со снижением содержания церамидов и значительной активацией эпидермальных протеаз.

Поиск новых терапевтических подходов к уходу за кожей при АтД — важная и сложная задача на современном этапе развития фармацевтической индустрии. Основываясь на вышеописанном понимании роли филаггрина в патогенезе AтД, а также при прогрессирова- нии «атопического марша», можно сделать вывод, что восстановление функции кожного барьера посредством повышения экспрессии филаггрина является одной из мишеней терапии для всех пациентов с AтД — независимо от наличия патогенных вариантов гена FLG. Способность эмолентов восстанавливать и поддерживать кожный барьер делает их не только подходящими уходовыми средствами при АтД, но и эффективным компонентом в схемах лечения при синергическом применении с противовоспалительными препаратами.

Источник: Современные возможности коррекции эпидермальной дисфункции при атопическом дерматите.

Амбарчян Э.Т., Кузьминова А.Д., Иванчиков В.В.

Вопросы современной педиатрии. 2023;22(5):382–386.

doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v22i5.2619 

10.11.2023