Возможности церебропротекции у детей в кардиохирургии (обзор литературы)

Проведен анализ литературы в основных поисковых научных системах для выявления актуальных на сегодняшний день средств церебропротекции. Дана оценка как привычным, ставшим «традиционными» для кардиохирургии методам (гипотермия и др.), так и менее часто встречающимся в клинической практике фармакологическим подходам: использованию мелатонина, кетамина. Дана также характеристика некоторым препаратам, перспективным для решения этой задачи.

Актуальность. Согласно исследованию, в котором зрелость головного мозга у детей первых 3-х месяцев жизни оценивали на основании данных магнитно-резонансной томографии, формирование структур головного мозга улучшалось после хирургической коррекции врожденного порока сердца (ВПС), что было связано с нормализацией гемодинамики и оксигенации. Однако такие технические особенности детской кардиохирургии, как частое использование донорской крови, большая длительность искусственного кровообращения (ИК), применение гипотермии и циркуляторного ареста, требуют применения методов церебропротекции. У детей первых лет жизни церебральная гемодинамика характеризуется сниженной способностью к ауторегуляции, что делает их более чувствительными к церебральной гипоперфузии, поэтому в такой возрастной категории церебропротекция весьма актуальна.

Особую группу риска составляют новорожденные с критическими ВПС, такими как синдром гипоплазии левых и правых отделов сердца, транспозиция магистральных артерий, аномалии дуги аорты, тотальный аномальный дренаж легочных вен, общий артериальный ствол. У этих детей особенности внутрисердечной гемодинамики приводят к изменению соотношения системного и легочного кровотоков и сопровождаются церебральной ишемией, в результате которой в предоперационном периоде до 30% детей с критическими ВПС имеют ишемические изменения по данным магнитно-резонансной томографии, а в послеоперационном периоде дополнительное повреждение у таких пациентов наблюдается примерно в 51% случаев. Обусловлено это не только гемодинамической картиной порока, но и сложностью его хирургической коррекции.

Механизмы повреждений. Структурной единицей головного мозга является нейроваскулярная единица, представляющая собой комплекс из нейронов, астроцитов и микрососудов. В сочетании со специальными белками-переносчиками, которые осуществляют избирательный транспорт веществ, образуется гематоэнцефалический барьер, защищающий нейроны от внешних воздействий. Существует два пути повреждения нейроваскулярной единицы: прямой и опосредованный – через системную воспалительную реакцию (СВР). Прямой путь, инициированный, например, гипоксией, приводит к активации микроглии и астроцитов, последовательной продукции воспалительных медиаторов в головном мозге, что ведет к повреждению гематоэнцефалического барьера и в дальнейшем стимулирует клеточную гибель и глиоз. Второй путь – церебрального повреждения – реализуется параллельно первому и заключается в действии системных цитокинов на нейроваскулярную единицу и гематоэнцефалический барьер, который уже не способен выполнять свою протективную функцию, так как нарушена его целостность. Таким образом, деструктивное действие уже оказывают как локальные, так и системные цитокины, которые суммарно приводят к экстравазации лейкоцитов в ткани головного мозга и нарушению его активности. Исходя из такого патофизиологического механизма, необходимо профилактировать не только прямые деструктивные для мозга факторы (такие как гипоксия, ишемия или действие различных препаратов), но и контролировать уровень СВР. Это становится сложной задачей, учитывая множество факторов, инициирующих СВР при любой кардиохирургической операции – нарушения гемодинамики и газового состава крови, контакт крови пациента с контуром аппарата ИК и его ламинарный поток крови, продолжительность и объем операции.

Способы церебропротекции. Гипотермия. Одним из самых известных средств церебропротекции в кардиохирургии считается гипотермия, однако в течение долгого времени факт снижения метаболизма в условиях пониженной температуры не осознавался. Более того, считалось, что гипотермия увеличивает скорость метаболизма. Четкое понимание эффектов гипотермии стало возможным благодаря опытам, проведенным W. G. Bigelow в Канаде (1950). С тех пор выполнено большое количество исследований, посвященных роли гипотермии в защите головного мозга, и концепция ее использования, как и понимание механизмов ее действия, значимо поменялись. Нет сомнений, что при снижении температуры уменьшаются и метаболические потребности мозга, что лежит в основе протективного действия гипотермии. Однако существует и другой механизм, заключающийся в ограничении СВР, и, как следствие, нейровоспаления в условиях гипотермии. Но расчеты на такой эффект оказались преждевременными. На это указывают результаты исследований, проведенных начиная с конца 1990-х годов. К примеру, в одном из них было показано, что применение у детей гипотермии в диапазоне 27,1±0,4°C приводило к значимому снижению экспрессии L-селектина и β2-интегринов (CD11a, CD11b и CD11c) в течение 30 мин после завершения ИК. Однако по истечении этого времени их уровень становился таким же, как и в группе, где температура составляла 33,4±0,3°C. Авторы исследования пришли к выводу, что гипотермия (27,1±0,4°C) способствует задержке высвобождения, но не снижению уровня медиаторов воспаления, также как и вероятности развития системного воспалительного ответа.

В другом исследовании, посвященном более глубокой гипотермии у детей (24°C против 34°C) продемонстрировано отсутствие различий в концентрации медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли (TNF)-α, IL-6 и IL-10, моноцитарного человеческого лейкоцитарного антигена (mHLA)-DR, Toll-подобных рецепторов TLR-2 и TLR-4; то есть различий в СВР в зависимости от температуры не наблюдалось.

Помимо церебропротекции, долгое время считалось, что уменьшение метаболических потребностей всех органов и систем организма будет положительно сказываться на состоянии пациента и защитит его от возможной гипоксии при ИК. Однако многие современные работы опровергают такое положение. В сравнении 2 групп пациентов, в одной из которых ИК осуществляли при нормотермии, а у другой – в температурном диапазоне от 28 до 34°C, продемонстрировано отсутствие существенных различий в уровне сывороточного лактата, длительности ИК, времени искусственной вентиляции и пребывания в стационаре. Однако потребность в инотропной поддержке и переливании компонентов донорской крови была статистически значимо ниже в группе с более высокой температурой. К аналогичным выводам пришли и исследователи другой рабочей группы, которые показали, что умеренная гипотермия (32°C) увеличивает потребность в инотропной поддержке в послеоперационном периоде. Дополнительным выводом исследования стал факт того, что данная гипотермия не снижает уровень про- и противовоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-1Ra, фактор некроза опухоли –α, а также моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1). Таким образом, к недостаткам гипотермии можно отнести увеличение времени ИК,

связанного с периодами охлаждения и согревания, и повышенную склонность к кровотечениям, которые ассоциированы с нарушениями коагуляционного гемостаза.

Тренды в работах по детской кардиохирургии последних лет и вовсе говорят в пользу нормотермического режима ИК. Это резюмировано в аналитическом исследовании у детей с оперативной коррекцией атриовентрикулярного канала, где был выявлен ряд преимуществ нормотермии. В частности, при нормотермическом ИК наблюдались такие положительные эффекты, как уменьшение времени ИК за счет исключения периода согревания ребенка, меньшая склонность к гипокоагуляции, меньший уровень лактатацидоза, лучшие показатели перфузии тканей, меньшее значение индекса инотропной поддержки, меньшее время ИВЛ и, как следствие, уменьшение сроков госпитализации. Похожие данные с позиции лучших показателей уровня креатинина, снижения уровня лактата и времени проведения ИК были продемонстрированы в случае использования нормотермического режима при коррекции ВПС у детей. Таким образом, эффективность и необходимость применения гипотермического режима у детей во время ИК остаются сомнительными как с точки зрения защиты всех органов, так и церебропротекции в частности.

Фармакологические препараты. Учитывая, что одним из механизмов развития церебрального повреждения является повышенный уровень СВР и нейровоспаление, логичным кажется рассматривать их ограничение как метод церебропротекции. Глюкокортикостероиды по своему механизму действия способны редуцировать воспаление и могли бы выполнить роль ограничителя СВР и при кардиохирургических операциях. Однако лимитирующее СВР действие глюкокортикостеридов не находит своего отражения в послеоперационных когнитивных расстройствах.

Подтверждением этому является работа S. C. Zyblewski (2022), в которой была использована шкала Бейли, эталонная для диагностики когнитивных расстройств у детей раннего возраста. Согласно данным исследования, статистически значимой разницы по когнитивному дефициту между группой детей, получивших метилпреднизолон при индукции анестезии в дозе 30 мг на кг, и контрольной группой, не выявлено.

Также не зафиксирована и разница между дозами в 10 и 30 мг/кг по уровню интерлейкинов-6 и 10 в исследовании C. P. Hornik (2019), включавшем новорожденных с кардиохирургической операцией.

Таким образом, на сегодняшний день не имеется достаточных данных для того, чтобы говорить о церебропротективном эффекте глюкокортикостероидов в кардиохирургии, однако многочисленные исследования подтверждают их лимитирующий эффект на развитие СВР. Дискутабельным остается вопрос выбора дозировки, учитывая описанное выше отсутствие эффекта от высоких доз, а также побочные явления глюкокортикостероидов, такие как гипергликемия, повышенная частота инфекционных осложнений и даже негативное влияние на эндотелиальный гликокаликс.

Помимо глюкокортикостероидов, интерес представляют последние исследования, посвященные применению мелатонина в детской анестезиологии. Известно, что у многих пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии нарушаются циркадные ритмы, которые мелатонин способен восстанавливать. Но, исходя из результатов работы, где изучались эффекты мелатонина при его введении детям до начала операции, можно говорить также и о его церебропротективном эффекте. Показано, что в группе пациентов, где он был применен, частота развития послеоперационного делирия была статистически значимо ниже. Системный метаанализ протективной роли мелатонина в кардиохирургии подтвердил такие выводы.

Еще одним церебропротективным средством можно считать препарат, который в нашей стране больше известен как средство для анестезии – кета- мин. При этом стоит отметить, что за рубежом в последние годы используется рацемический кетамин. Обоснованно считается, что из-за своего механизма действия на NMDA-рецепторы кетамин вызывает множество когнитивных нарушений в постнаркозном периоде. Однако в последние годы активно изучаются его церебропротективные свойства. Известно его лимитирующее влияние на выработку прововоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6, IL-8 и активацию противоспалительных цитокинов. Кроме того, ингибирующее действие кетамин оказывает и на группу белков HMGB1 (high-mobility group protein B1), которые принимают участие в развитии нейровоспаления и апоптозе нейронов.

Нельзя не отметить, что в последние годы набирает популярность использования для церебропротекции метаболической терапии янтарной кислотой. Янтарная кислота является центральным субстратом цикла Кребса и может включаться в данный цикл в ионизированной форме, преодолевая клеточные и митохондриальные мембраны. За счет этого увеличивается утилизация кислорода, устраняется энергетический дефицит в клетках, и происходит элиминация свободного кислорода, что уменьшает интенсивность перекисных процессов. Все это способствует защите клеток головного мозга от гипоксии и воздействия продуктов перекисного окисления. Работы отечественных авторов подтверждают нейропротекторное действие янтарной кислоты. Так, в одном из исследований отмечено уменьшение времени пробуждения после анестезии при интраоперационном применении янтарной кислоты, а также наличие кардиопротективного эффекта. Церебропротективное действие янтарной кислоты у детей подробно изучено в исследовании, в котором было доказано, что ее применение при тотальной внутривенной анестезии снижало частоту послеоперационных когнитивных нарушений в 8 раз по сравнению с контрольной группой.

Экспериментальные средства. Одним из путей церебрального повреждения при операциях с ИК является образование активных форм кислорода и азота при ишемии и последующей реперфузии. Помимо своего непосредственного повреждающего действия на головной мозг, такие соединения способны активировать СВР. Данный метаболический каскад невозможен без участия ксантиноксидазы. По этой причине аллопуринол, ингибитор ксантиоксидазы, является многообещающим фармакологическим агентом, который может обладать нейропротективными качествами.

Вторым препаратом, обладающим перспективой применения в качестве нейропротектора, является эритропоэтин – известный естественный стимулятор эритропоэза. Однако в исследованиях было замечено, что при травматических повреждениях головного мозга его концентрация в крови увеличивается, из чего был сделан вывод о его возможном влиянии на клетки головного мозга. Эксперименты показали, что эритропоэтин способен стимулировать пролиферацию клеток глии, а также дифференцировку и развитие прогениторных клеток мозга.

Третьим препаратом, который способен оказывать защитное действие на головной мозг, может стать литий. Такой эффект лития основан на ингибировании гликогенсинтазы-3β. Данный фермент участвует в процессе нейродегенерации и его ингибирование приводит к повышенной экспрессии шаперонов (важные нейропротективные факторы) и ингибированию проапоптотического фермента каспазы-3. На сегодняшний день нет исследований на кардиохирургической когорте пациентов, подтверждающих или опровергающих церебропротективную роль лития.

Заключение

Исходя из всего анализа литературы, можно заключить, что поиск оптимальных способов церебропротекции не только продолжается, но и будет набирать актуальность с каждым годом, учитывая рост числа таких операций во всем мире. Существует значимая доказательная база о средствах, долгое время считавшихся эффективными – гипотермии и глюкокортикостероидах. Последние исследования свидетельствуют о недостаточном уровне церебропротекции при их использовании и фиксируют внимание на их побочных эффектах. Хорошо в защите мозга проявили себя мелатонин и кетамин в минимальных дозировках. Однако этого недостаточно и, по всей видимости, вектор дальнейших исследований будет направлен на те экспериментальные препараты, по которым уже есть много гипотез, но пока не проведен клинический этап исследований.

Источник: Возможности церебропротекции у детей в кардиохирургии (обзор литературы) Ивкин А. А., Балахнин Д. Г., Борисенко Д. В., Григорьев Е. В. 

Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2023. – Т. 20, № 1. – С. 89–96.

DOI: 10.24884/2078-5658-2023-20-1-89-96.

16.11.2023