Клинический случай лечения ребёнка с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя туберкулёза (случай из практики)
Введение. Несмотря на улучшение эпидемиологических показателей по специфическому процессу на территории Российской Федерации, в том числе и на территории Нижегородской области, проблема туберкулёза (ТБ) среди детей и подростков сохраняет свою актуальность в отечественной фтизиатрической практике.
Основными задачами противотуберкулёзной службы при работе с детско-подростковым контингентом являются совершенствование и разработка новых организационно-методических подходов в выявлении больных специфическим процессом, апробация и внедрение улучшенных или инновационных лекарственных препаратов с антимикобактериальной активностью, организация и проведение адекватных профилактических мероприятий на всех уровнях обеспечения медицинской помощью. Вышеперечисленные задачи позволяют эффективно бороться с туберкулёзной инфекцией во всех субъектах Российской Федерации. Однако часто встречаемые в социуме «антипрививочные» настроения (отказ от вакцинации вакциной БЦЖ), недостаточный охват превентивной терапией детей из очагов инфекции, низкий уровень комплаентности взрослых к назначениям врача-фтизиатра в очаге туберкулёзной инфекции, увеличение количества беременных женщин с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) и сохраняющийся высокий уровень вертикальной передачи ВИЧ-инфекции от больной матери ребёнку неминуемо приведут к невозможности дальнейшей качественной реализации противотуберкулёзной идеологии.
Несмотря на все достижения отечественной фтизиатрии (относительно недавнее внедрение новой иммунодиагностической пробы «Диаскинтест», хорошая материально-техническая оснащённость противотуберкулёзных учреждений, доступность многих противотуберкулёзных препаратов (ПТП) и пр.) лечение лекарственно-устойчивых форм ТБ вызывает определённые трудности.
Известно, что показатель эффективности лечения ТБ у детей в России превышает 90%. В то же время, по данным Нечаевой О.Б., эпидемиологический профиль детско-подросткового контингента (от 0 до 17 лет) имеет тенденцию к увеличению количества больных-бактериовыделителей с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя.
К сожалению, адекватный режим химиотерапии для лечения ТБ с МЛУ в России получают лишь не более трети детей от количества нуждающихся. Многие ПТП, использующие в России для лечения больных ТБ с МЛУ и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) возбудителя, не могут быть назначены детям без участия врачебной комиссии и получения информированного согласия законного представителя. При приёме большинства лекарственных средств, влияющих бактериостатически или бактерицидно на M. tuberculosis (МБТ), существенно возрастает риск развития нежелательных побочных реакций (НПР). В исследовании Клевно Н.И. и др. во время лечения детей с МЛУ-ТБ Н ПР развились в 6,5±4,4% случаях и требовали временной отмены ПТП с последующим подбором и назначением других ПТП. Зубовой Е.Д. и др. было установлено, что частым вариантом НПР у детей, получающих в схемах химиотерапии ТБ препараты второго и третьего ряда, являлись токсические реакции.
Возможным решением в достижении консенсуса в выборе оптимальной и эффективной комбинации ПТП с предсказуемым риском развития НПР для лечения МЛУ/ШЛУ-ТБ у д етей и п одростков б удет я вляться повсеместное внедрение и переход на укороченные схемы терапии.
Клинический случай. Девочка В., 5 лет, поступила в ОдБТОДД НОКПД 24.03.2022. Девочка от второй беременности, вторых преждевременных родов на сроке 28 недель (старшей сестре 8 лет, здорова). При рождении ребёнку проводились реанимационные мероприятия, искусственная вентиляция лёгких. Получала противоэпилептические препараты в связи с развившейся в период новорожденности клиникой судорожного синдрома.
В 1 месяц жизни девочке был установлен диагноз: Детский церебральный паралич (атонико-астатическая форма, 3-4 уровень по системе классификации общей двигательной функции (GMFCS)) и задержка психоречевого развития. В 2 года жизни у пациентки диагностирована двусторонняя нейросенсорная тугоухость и впервые установлена инвалидность. Перенесённые заболевания: острые респираторные вирусные инфекции (редко), паховая грыжа в 1,5 года, ветряная оспа в 2 года. Девочка не вакцинировалась БЦЖ и другими вакцинами.
С середины 2019 года (в возрасте 2,5 лет) девочка начала наблюдаться в НОКПД по поводу инфекционного контакта с отцом, который получал лечение по IV режиму химиотерапии в связи с диагнозом: Кавернозный ТБ верхней доли левого лёгкого, фаза инфильтрации, МБТ (+), I группа диспансерного наблюдения (ГДН), идентифицирована устойчивость к рифампицину (МЛУ).
В период с 17.05.2019 по 18.08.2019 девочка получила химиопрофилактику двумя ПТП (изониазид и пиразинамид) в объёме 91 дозы. В начале 2021 года контакт с отцом был разобщён. В настоящее время пациентка проживает с матерью и старшей сестрой.
Из анамнеза заболевания известно, что проведение плановой иммунодиагностики туберкулёза было начато только в возрасте больной 2 года 4 месяца. Текущая и последующие 3 пробы Манту с 2 туберкулиновыми единицами (2 ТЕ), поставленные с интервалами через 6, 8 и 6 месяцев были отрицательные. Параллельно пробам Манту с 2 ТЕ пациентке проводили иммунодиагностические пробы «Диаскинтест», результат был отрицательный. В 4 года 12 месяцев (20.12.2021) у девочки был впервые выявлен вираж туберкулиновой пробы – положительная реакция Манту с 2 ТЕ средней интенсивности (папула диаметром 10 мм). Характер результата иммунодиагностической пробы «Диаскинтест», проведённой совместно с пробой Манту на другой руке, оказался гиперергический –папула диаметром 15 мм. Обзорная рентгенография органов грудной клетки (ОГК) от 23.12.2021 – без патологии. Учитывая гиперчувствительность, выявленную с помощью иммунодиагностической пробы «Диаскин-тест», 21.01.2022 больной была проведена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) ОГК: обнаружен гиподенсивный отграниченный очаг размером до 5,5 мм в 6 сегменте правого лёгкого. В корнях обоих лёгких визуализировались гиперденсивные артефакты (кальцинированные внутригрудные лимфатические узлы (ВГЛУ) под вопросом).
26.01.2022 девочка была повторно консультирована специалистами НОКПД. Учитывая вышеуказанные сведения, пациентке установили предварительный диагноз: Контакт с туберкулёзным больным (МБТ (+), устойчивость к рифампицину (МЛУ-ТБ)). ТБ ВГЛУ с обеих сторон, фаза под вопросом, бактериовыделение под вопросом, 0 ГДН. Показана госпитализация в НОКПД для дообследования и уточнения диагноза, а также определения тактики лечения.
При поступлении больной в ОдБТОДД НОКПД 24.03.2022 состояние удовлетворительное, положение активное. Рост 101 см, вес 13,4 кг, индекс массы тела 13,14 кг/м2. Пациентка астенического телосложения, пониженного питания. Кожа и видимые слизистые бледно-розовые. Кариес. Отмечается аллергическая сыпь на коже ног в виде умеренной гиперемии, следы расчёсов. Пальпируются шейные, подмышечные и паховые лимфоузлы, увеличенные до IIIII размера, мягко-эластичной консистенции, гладкие, подвижные, безболезненные. Аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыхания 20 в минуту. Тоны сердца ритмичные, ясные. ЧСС 86 в минуту. При оценке неврологического статуса выявлено диффузное умеренное снижение мышечного тонуса. Эквиноварусная деформация правой, левой стоп. Сидит с круглой спиной. Сухожильные рефлексы живые, с ног несколько снижены. Отмечается походка на «цыпочках», шаткая. Опора на полную стопу. Координация не нарушена. Функции тазовых органов контролирует, но наблюдается сонный энурез. Задержка психо-речевого развития (не говорит) на фоне органического поражения центральной нервной системы. Двусторонняя нейросенсорная тугоухость (скорректирована слуховыми аппаратами). По остальным органам и системам без патологии.
Была начата неспецифическая антибиотикотерапия цефтриаксоном по 600 мг 2 раза в день внутримышечно из расчета 100 мг/кг/сутки. Больной был проведён ряд лабораторных исследований. В общем анализе крови от 25.03.2022 обращали на себя внимание признаки анемии, увеличения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 22 мм/час, относительная нейтрофилия. Исследование крови на ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты B и C, сифилис показало отрицательный результат.
25.03.2022 была выполнена микроскопия с окраской по Цилю-Нильсену и посев на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена отделяемого верхних дыхательных путей после провоцирующих ингаляций – кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) при микроскопии не обнаружены, роста нет.
06.04.2022, после курса неспецифической антибиотикотерапии, девочке была проведена МСКТ ОГК под общим наркозом. Заключение: отмечается отрицательная динамика в сравнении с МСКТ ОГК от 21.01.2022 в виде увеличения размеров ранее описанного очага на 0,1 см, внутрилёгочный лимфоузел под вопросом, отсев под вопросом. Слева в 6 сегменте визуализируется субсолидный очаг размерами 0,26×0,3 см. В 4 сегменте субплевральные линейные изменения, правый корень несколько преобладает в размерах над левым, вероятно, за счёт увеличенных лимфоузлов (генез под вопросом). Первичный туберкулёзный комплекс под вопросом. В аксиллярных областях лимфоузлы до 0,5 см. В динамике отмечается появление правостороннего гидроторакса толщиной до 2,4 см с линейными изменениями в прилежащих отделах лёгкого за счёт частичных ателектазов. Визуализируется лимфоузел правой субкаринальной группы.
УЗИ плевральной полости показало наличие организующейся жидкости в правой плевральной полости (густой фибрин) объемом около 20-30 см3. Иммуноферентный анализ на антитела к МБТ от 01.04.2022 дал положительный результат.
08.04.2022 пациентке была проведена фибробронхоскопия. Результат: выявлена лимфоаденопатия справа (туберкулёзная этиология под вопросом) с признаками активности по типу ограниченного катарального правостороннего бронхита II степени интенсивного воспаления.
На основании данных анамнеза (отсутствие вакцинации БЦЖ, ребёнок из семейного контакта с больным ТБ), осмотра, результатов лабораторной и инструментальной диагностики 08.04.2022 Центральной врачебно-контрольной комиссией (ЦВКК) был установлен следующий диагноз: A15.3 Первичный туберкулёзный комплекс правого лёгкого, фаза инфильтрации, осложнённый экссудативным плевритом, МБТ (-), I ГДН.
Пациентке назначено противотуберкулёзное лечение по IV режиму, интенсивная фаза лечения, пятью ПТП в следующей комбинации: изониазид по 150 мг 1 раз в день в/м, левофлоксацин по 200 мг 1 раз в день per os, пиразинамид по 250 мг 1 раз в день per os, протионамид по 200 мг 1 раз в день per os и линезолид по 200 мг 1 раз в день per os. Установлена длительность терапии – до 240 доз с последующим МСКТ-контролем ОГК через 90 доз.
Проведение химиотерапии рекомендовано на фоне патогенетического и симптоматического лечения: витамин B6, антигистаминная терапия, гепатопротекторы, препараты железа. В динамике через 5 дней от начала противотуберкулёзного лечения (13.04.2022) при осмотре у девочки появился двусторонний отёк век, были обнаружены высыпания на кожных покровах век (вероятно аллергического характера).
Исследование крови (реакция агломерации лейкоцитов) от 14.04.2022 на выявление аллергии к ПТП (к пиразинамиду, левофлоксацину, линезолиду и протионамиду) не дало положительного результата. Через 10 дней (23.04.2022) у больной выявили мелко-точечную экзантему на веках обоих глаз. Противотуберкулёзную терапию пришлось временно приостановить. В лечение были добавлены, с целью десенсибилизации, антигистаминные препараты, сорбенты, рекомендовано строгое соблюдение диеты. Спустя несколько дней, на фоне достигнутого улучшения в общем состоянии пациентки (отсутствие экзантемы), осуществлялось постепенное восстановление приёма ПТП.
15.06.2022 по данным УЗИ плевральных полостей стало определяться уменьшение объёма организовавшейся жидкости (густой фибрин) в правой превральной полости до 15-20 см3.
24.06.2022 лабораторно в общем анализе крови отмечается ускорение СОЭ до 23 мм/час, анемия. С 24.06.2022 таблетки протионамида были заменены на ректальные суппозитории по 300 мг 1 раз в сутки в связи с появлением рвоты.
04.08.2022 проведена повторная МСКТ ОГК под общим наркозом. Заключение: выявлена отрицательная динамика, компьютерно-томографические признаки больше соответствуют первичному туберкулёзному комплексу правого лёгкого, в фазе инфильтрации, прогрессирование, с сужением просвета правого главного бронха, с отграничивающимся плевритом справа, с ателектазом прилежащей лёгочной ткани 9-10 сегментов справа.
По УЗИ плевральных полостей от 05.08.2022 сохраняется организовавшаяся жидкость в правой
плевральной полости в объеме до 20 см3.
В связи с плохой переносимостью химиотерапии и отрицательной динамикой по данным МСКТ ОГК ЦВКК от 08.08.2022 вынесла решение о необходимости изменения комбинации ПТП с включением в схему лечения следующих лекарственных средств: меропенем в/в по 300 мг 3 раза в день, бедаквилин per os по 200 мг 1 раз в день первые две недели (начиная с третьей недели – по 100 мг 3 раза в неделю), линезолид per os по 200 мг 1 раз в день, моксифлоксацин per os по 200 мг 1 раз в день, протионамид per rectum по 300 мг 1 раз в день и деламанид per os по 25 мг 2 раза в день с контролем через 30 доз.
Медицинскую документацию о пациентке было запланировано отправить на заочную консультацию в ФГБУ «Национальный медицинский исследователь ский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России города Москвы (НМИЦ ФПИ) для согласования и, при необходимости, коррекции подобранной схемы лечения.
Проведённая 10.08.2022 повторная диагностическая фибробронхоскопия под общим наркозом констатировала наличие лимфоаденопатии всех групп внутригрудных лимфатических узлов. Стеноз 6 сегментарного бронха справа II степени. Бактериологическое исследование бронхоальвеолярного лаважа, полученного при фибробронхоскопии от 10.08.2022, не выявило, методом микроскопии, КУМ; посев данного биоматериала на жидкие питательные среды (автоматизированная система BACTEC MGIT 960 с средой Миддлбрук) через 1,5 месяца роста МБТ не дал.
Начатое лечение по новой схеме ребёнок, переносил удовлетворительно.В анализе крови от 12.08.2022 отмечаются признаки анемии, ускорение СОЭ до 33 мм/час, относительная нейтрофилия.
Решением ЦВКК от 26.08.2022, с учётом полученных результатов заочной консультации НМИЦ ФПИ, режим химиотерапии был повторно видоизменён и представлен следующим образом: бедаквилин per os по 100 мг 3 раза в неделю (приём бедаквилина per os по 200 мг 1 раз в день в течение первых двух недель был завершён), линезолид в/в капельно в виде 2% раствора объёмом 100 мл ежедневно, моксифлоксацин per os по 200 мг 1 раз в день, теризидон per os по 125 мг 1 раз в день и протионамид per rectum по 300 мг 1 раз в день под контролем общего и биохимического анализов крови, ЭКГ.
По данным УЗИ плевральных полостей от 28.08.2022 сохраняется организовавшаяся жидкость (правая плевральная полость) в объёме до 10-15 см3. МСКТ ОГК, выполненная через месяц (12.09.2022) после предыдущего исследования, продемонстрировала положительную динамику основного процесса в виде заметного уменьшения фокуса в 6 сегменте справа, с сохраняющимся участком компрессионного ателектаза в 10 сегменте справа, визуализируется практически полное рассасывание жидкости костально сзади в нижнем поле, а также уменьшение размеров увеличенных ВГЛУ справа.
ЦВКК от 19.09.2022 приняла решение о необходимости продолжить лечение в подобранной комбинации химиопрепаратов с рекомендацией замены способа введения линезолида (вместо внутривенного способа – per os). Финальная схема лечения данного пациента выглядела следующим образом: бедаквилин per os по 100 мг 1 раз в день 3 раза в неделю, линезолид per os по 200 мг 1 раз в день, моксифлоксацин per os по 200 мг 1 раз в день, теризидон per os по 125 мг 1 раз в день и протионамид per rectum по 300 мг 1 раз в день под динамическим контролем лабораторных анализов и ЭКГ.
Мультиспиральная компьютерная томограмма органов грудной клетки от 12.09.2022 с мультипланарной реконструкцией (пояснения в тексте) На фоне данного лечения НПР у ребёнка не отмечались, переносимость химиотерапии удовлетворительная.
В настоящее время девочка продолжает получать данную схему химиотерапии. Очередной МСКТ-контроль ОГК с лабораторным мониторингом запланирован к моменту получения ребёнком 120 доз.
Заключение. Данный клинический пример демонстрирует, что даже несмотря на тяжёлое основное заболевание (Детский церебральный паралич), отсутствие вакцинации (БЦЖ), наличие контакта с больным-бактериовыделителем (МЛУ-ТБ), качественное наблюдение за контактными в очаге туберкулёзной инфекции позволило вовремя выявить заболевание у ребёнка и в ходе динамического наблюдения, в противотуберкулёзном учреждении, подобрать ему адекватную схему лечения, учитывая известные данные о резистентности источника бактериовыделения. При необходимости, врач-фтизиатр, совместно с врачебной комиссией, обязан вовремя скорректировать схему химиотерапии на более эффективную. Тщательная оценка состояния пациента также способствует обнаружению развивающихся или уже развившихся нежелательных побочных реакций, которые могут быть адекватно купированы путём использования дополнительных патогенетических и симптоматических лекарственных препаратов.
Егорская А.Т., Наумов А.Г., Барболина С.Ф., Шпрыков А.С., Гринин Е.С.
ВНМТ. 2023. №1.
DOI: 10.24412/1609-2163-2023-1-60-65
21.12.2023