Ингибиторы протонной помпы в педиатрической практике

В научном обзоре литературы представлена информация о современных клинических наблюдениях применения ингибиторов протонной помпы в крупных рандомизированных исследованиях российских и зарубежных ученых, вопросах их классификации, фармакокинетики, фармакодинамики, фармакогенетики, эффективности и безопасности назначения в педиатрической практике в связи с ростом кислотозависимых состояний у детей и необходимостью дальнейших систематизированных исследований с разработкой подходов к персонализации назначения препаратов для каждой возрастной группы.

Введение

Анализ многочисленных отечественных и зарубежных публикаций свидетельствует о том, что, несмотря на отчетливые тенденции к сокращению распространенности кислотозависимых состояний желудочнокишечного тракта (ЖКТ) в педиатрической практике, эта проблема продолжает оставаться одной из наиболее распространенных во всем мире, представляя диагностические и терапевтические угрозы для клиницистов, а также социальные вызовы современному обществу. Пандемия COVID-19 внесла свои коррективы в увеличение заболеваемости гиперацидными состояниями — как первичными, так и в виде обострений. У детей приоритетом выбора среди препаратов, влияющих на секреторную функцию желудка, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Клинические наблюдения последних лет показывают значительное увеличение частоты назначений ИПП как наиболее эффективных и безопасных антисекреторных препаратов в педиатрической практике. ИПП назначают при лечении кислотозависимых заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), включая пищевод Барретта, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивные гастриты, дуодениты, в том числе ассоциированные с Helycobacter pylori, которые могут приводить к гастроинтестинальным осложнениям, в том числе опасным для жизни, сопровождающимся высоким риском инвалидизации и нарушением качества жизни больных.

ИПП зарекомендовали себя как клинически эффективные, надежные и относительно безопасные препараты, обладающие специфическим необратимым блокирующим действием на водородно-калиевую аденозинтрифосфатазную ферментативную систему (Н+/ К+-АТФазу), известную как протонная помпа, или протоновый насос. Это конечная стадия секреции желудочной кислоты, в которой ионы H+ секретируются в просвет желудка, что делает протонную систему идеальной мишенью для ингибирования секреции.

Цель данной работы — резюмировать имеющиеся результаты зарубежных и отечественных исследований, посвященных изучению вопросов классификации, фармакокинетики, фармакодинамики, фармакогенетики, эффективности и безопасности назначения ИПП в педиатрической практике.

Методы исследования

Для обзора использовали сведения научной литературы из открытых и доступных источников за период 2017–2023 гг., размещенных в электронных базах данных pharmgkb.org, PubMed, Scopus, Web of Science Core Collection, eLibrary.

Результаты исследования и обсуждение

Согласно современной анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств, препараты включены в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса», группу A02BC «Ингибиторы протонового насоса». В зависимости от поколений препараты отличаются друг от друга продолжительностью действия, биодоступностью, способностью избирательно подавлять активность протонной помпы.

ИПП являются самыми назначаемыми лекарственными средствами в мире, поскольку используются не только для лечения кислотозависимых состояний, но и для профилактики нежелательных побочных реакций, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов в различных областях медицины. Долгое время во многих странах мира был относительный запрет на изучение эффективности и безопасности применения ИПП в педиатрической практике, связанный с вопросами этико-деонтологического и правового регулирования. Первый опыт применения ИПП у детей был получен после запроса Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration (FDA), США) на проведение клинических исследований препарата в педиатрии. Результаты, как и последующие подобные исследования, доказали клиническую эффективность и достаточную безопасность ИПП. Следует обратить внимание, что инструкции различных производителей препарата противоречат друг другу в плане официального разрешения для использования в клинической практике у детей.

В целом ИПП отличаются вариабельностью клинических эффектов в зависимости от поколений. Но даже в пределах одной генерации лекарственные препараты могут различаться по продолжительности действия, биодоступности, способности избирательно подавлять активность протонной помпы и выступать в качестве действующих средств, назначаемых с целью эрадикации Helicobacter pylori.

Все ИПП являются производными α-пиридил-метилсульфинил-бензимидазола, представляют собой слабые основания, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки (ПК) и блокируют работу Н+/К+-АТФазы — протонной помпы.

Механизм действия ингибиторов протонной помпы

Важнейшим физиологическим стимулятором секреции кислоты является пища. Процесс пищевой стимуляции секреции кислоты включает три фазы: сложнорефлекторную, желудочную и кишечную. В ответ на раздражение обонятельных, зрительных и вкусовых рецепторов запускается сложнорефлекторная (цефалическая) фаза, приводящая к активации холинергической иннервации и стимуляции секреции кислоты в желудке. Основными стимуляторами секреции кислоты в желудке являются гистамин, гастрин и ацетилхолин. Гистамин, выделяющийся в основном из энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка, стимулирует секрецию кислоты через Н2-рецепторы, связанные с циклическим аденозинмонофосфатом. Гастрин и ацетилхолин активизируют специфические рецепторы, связанные с системой кальций/протеинкиназа С. Данные процессы приводят к изменению рН желудочного содержимого в кислую сторону. Продолжение процесса пищеварения способствует ощелачиванию среды под действием буферных свойств пищи. Заключительная фаза стимуляции секреции соляной кислоты начинается при поступлении пищи в кишечник. Все медиаторы желудочной секреции действуют через специальные рецепторы, находящиеся на ПК. В ПК желудочного эпителия образуется и секретируется соляная кислота. При помощи фермента Н+/К+-АТФазы происходит эквивалентный обмен ионов Н+ и К+. Транспорт обоих ионов осуществляется против градиента концентраций с использованием энергии, выделяющейся при гидролизе аденозинтрифосфата. Одновременно с протонами водорода путем активного транспорта в просвет желудка переносятся ионы хлора, а ионы К+ покидают клетку.

В дальнейшем под воздействием карбоангидразы происходит диссоциация Н2СО3, и образующийся водород повышает кислотность желудочного сока На сегодняшний день известно, что роль ионного канала выполняет α-субъединица Н+/К+-АТФазы. После стимуляции ПК тубуловезикулярные структуры, расположенные в цитоплазме вместе с ионными каналами, встраиваются в мембрану клетки, при этом диаметр микроворсинок увеличивается в 4–6 раз. Без стимуляции протонная помпа подвергается эндоцитозу.

ИПП абсорбируются из тонкого кишечника, по кровотоку поступают вначале в печень, а затем проникают через мембрану в ПК слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. При низком значении рН ИПП активируются и превращаются из пролекарства в лекарство — заряженный тетрациклический сульфенамид. В этой форме они не могут проникнуть через мембраны и остаются в кислом компартменте внутри секреторных канальцев ПК. Таким образом, ИПП образуют прочные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+/К+-АТФазы, блокируя конформационные переходы протонной помпы и предотвращая секрецию соляной кислоты. Для возобновления продукции кислоты необходим синтез новых Н+/ К+-АТФаз. Половина Н+/К+-АТФаз обновляется за 30–48 ч, что определяет продолжительность терапевтического действия ИПП.

При первом или однократном приеме ИПП его эффект не будет максимальным, так как не все протонные помпы встроены в секреторную мембрану, а некоторые находятся в цитозоле. Когда эти молекулы, а также только что синтезированные Н+/К+-АТФазы появляются на мембране, они взаимодействуют с последующими дозами ИПП, и его антисекреторный эффект полностью реализуется. Кислотопродукция восстанавливается только после синтеза новых протонных помп.

Фармакокинетические и фармакогенетические особенности ингибиторов протонной помпы

Максимальная концентрация препаратов в плазме достигается уже через 1–3 ч после перорального приема, чем быстрее происходит превращение пролекарства в лекарство, тем больше лекарства может накопиться в секреторных канальцах, тем большее количество молекул насоса будет заблокировано, а ингибиторный эффект сохраняется длительное время после снижения концентрации ИПП в плазме крови.

ИПП метаболизируются в печени при участии изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, неактивных при рождении и созревающих после первого полугодия жизни ребенка. Образующиеся метаболиты инертны и выводятся из организма с мочой и калом в виде сульфатов. Все ИПП являются субстратами и ингибиторами фермента CYP2C19. Доказано влияние носительства полиморфизма гена CYP2C19 на индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам — субстратам CYP2C19 (антиагрегантам, ИПП, противосудорожным препаратам и антидепрессантам).

В настоящее время ресурс pharmgkb.org насчитывает более 10 000 публикаций, посвященных проблеме эффективности и безопасности применения ИПП в зависимости от генотипа CYP2C19. Чуть более 3000 исследований посвящено изучению влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность и безопасность препаратов, являющихся субстратами фермента. По результатам исследования, представленным в 2018 г. N. El Rouby и соавт., было продемонстрировано, что, несмотря на общую эффективность и высокий профиль безопасности ИПП, у некоторых пациентов отмечаются нежелательные побочные реакции (головная боль, утомляемость, головокружение, диспептические расстройства, нарушение всасывания магния), кроме того, использование ИПП, особенно в раннем детском возрасте, может увеличить риск развития эозинофильного эзофагита и других аллергических болезней, потенциально превращающих кратковременное заболевание (например, ГЭРБ) в пожизненное. На сегодняшний день известно, что индивидуальный ответ на лечение есть некая результирующая сумма одинаково значимых модифицируемых (фенотипических) и немодифицируемых, наследственных факторов.

Среди генетических причин индивидуальной вариабельности ответа на ИПП приоритетное значение имеет носительство полиморфизма гена CYP2C19. По результатам генотипирования гена CYP2C19 могут быть определены дети с сверхбыстрым (CYP2C19*17), нормальным (диким) (CYP2C191/1), промежуточным (CYP2C191/2;1/3) и медленным (CYP2C19*2;*3) метаболизмом ИПП.

Особенности лекарственного взаимодействия ингибиторов протонной помпы с препаратами других фармакологических групп

ИПП и препараты, представляющие собой производные кислот, такие как итраконазол, кетоконазол, дигоксин, одновременно назначать нерационально, поскольку снижается биодоступность последних. Данные взаимодействия могут быть фатальными при лечении серьезных диссеминированных грибковых инфекций, особенно у пациентов с иммунодефицитными состояниями. Снижение биодоступности дигоксина на фоне применения ИПП может повлечь за собой декомпенсацию хронической сердечной недостаточности и рецидив нарушения ритма сердца.

При применении ИПП, метаболизирующихся системой цитохрома Р450, могут остро вставать вопросы конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью фермента CYP2C19. Установлено, что ИПП обладают большим потенциалом нежелательных межлекарственных взаимодействий с такими группами препаратов, как антиконвульсанты, седативные препараты и миорелаксанты.

При одновременном назначении ИПП с варфарином увеличивается риск кровотечений за счет замедления метаболизма антикоагулянта и увеличения площади под его концентрационной кривой. В случае межлекарственного взаимодействия ИПП с клопидогрелом образование активных метаболитов антиагреганта за счет угнетения фермента CYP2C19 снижается, что может привести к тромбоэмболическим осложнениям. Подобным образом могут манифестировать нежелательные побочные эффекты антидепрессантов (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, венлафаксин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин, амитриптилин, нортриптилин и моклобемид), β-блокаторов (пропранолол), прогестерона, тестостерона и циклофосфамида.

Особенности назначения ингибиторов протонной помпы у детей

Проблема безопасной фармакотерапии у детей имеет свою особую актуальность. Обусловлено это несколькими причинами. Для каждого возрастного периода характерны определенные заболевания и патогенетические особенности, что предопределяет различную частоту использования тех или иных препаратов в зависимости от возраста. В настоящее время для 75% детских заболеваний не существует специальных педиатрических препаратов, учитывающих физиологические, возрастные особенности детского организма, мало данных по безопасности применения препаратов у детей и недостаточно специфических педиатрических лекарственных форм, приемлемых по органолептическим свойствам и физическим параметрам.

Согласно отечественным и зарубежным данным, частота назначений препаратов, не предусмотренных инструкцией по применению, рискованная практика offlabel, когда детям назначаются лекарственные средства, разработанные для взрослых, доходит до 80% .

Всасывание лекарственных средств у детей тесно связано с развитием слизистой оболочки желудка, процессом продукции соляной кислоты, секреции желчи печенью, колонизацией кишечника бактериальной флорой . У новорожденных, особенно недоношенных, секреция соляной кислоты незначительна, скорость опорожнения желудка обычно замедленна. Фундальные железы слизистой оболочки желудка детей грудного возраста вырабатывают достаточное количество кислоты для поддержания базальной кислотности желудка на уровне рН < 4. Вопрос дозирования ИПП у детей остается открытым. При кажущейся очевидности необходимости меньших доз для снижения и без того невысокой кислотности желудочного сока существуют мнения о том, что в реальности минимальные дозировки, назначаемые малышам первых месяцев жизни, в несколько раз превышают таковые у взрослых пациентов. Интенсивность перистальтики и скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев вариабельна и лишь у незначительной части новорожденных зависит от характера вскармливания. Материнское молоко увеличивает скорость опорожнения желудка, однако при повышении калорийности молока эвакуация пищи может снижаться. У детей до двух лет жизни лекарственное средство, введенное перорально, может быстро всосаться уже в желудке, поскольку слизистая оболочка детей раннего возраста отличается высокой проницаемостью. pH желудочного сока очень вариабелен и зависит как от гестационного возраста, так и от массы тела при рождении. У новорожденных скорость опорожнения желудка ниже, чем у взрослых. Ее постепенное повышение происходит в течение 1–8 мес.

Интенсивность метаболических процессов новорожденных и детей первых лет жизни существенно отличается от скорости метаболических процессов старших детей и взрослых. У детей отмечается постнатальное дозревание ферментных систем как I, так и II фазы метаболизма. Различные изоферменты цитохрома Р450 созревают не одновременно, что является причиной разной окислительной способности ферментативных систем в отношении разных препаратов. Функция метаболизирующих ферментов первой фазы повышается в большей степени на 2–3-й нед жизни. В этот период клиренс некоторых лекарств составляет 10–20% от такового у взрослых, но способен в 2–6 раз превысить значения у взрослых в последующем.

Активность ферментов биотрансформации лекарственных препаратов у новорожденных детей снижена и постепенно возрастает к 2–3 годам. В связи с чем активность цитохрома CYP2C19 необходимо особенно учитывать при выборе вида и дозы ИПП у новорожденных и младенцев в возрасте до 2 мес, уделяя внимание возрастным ограничениям применения препаратов данной группы.

Согласно аннотациям к большинству оригинальных ИПП, показания к применению лекарственных средств ограничены возрастом, лишь некоторые дженерические препараты разрешены с 12 лет, а также рекомендованы при рефлюкс-эзофагитах, симптоматическом лечении изжоги и отрыжки кислым при ГЭРБ у детей старше 2 лет и с массой тела > 20 кг. По данным же зарубежной литературы, их применение в педиатрической практике разрешено детям старше 1 года для кратковременного лечения симптоматической ГЭРБ, лечения эрозивного эзофагита, лечения язвенной болезни и эрадикации Helicobacter pylori.

В соответствии с разработанными в Российской Федерации для детей клиническими рекомендациями «Язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки» (утв. Минздравом России, 2021), всем пациентам с обострением язвенной болезни с целью заживления язвенного дефекта рекомендуется проведение антисекреторной терапии препаратами группы ИПП .

Современные ИПП демонстрируют высокую эффективность, широкий терапевтический диапазон и при коротких (до 3 мес) курсах терапии обладают высоким профилем безопасности. Однако при длительном непрерывном приеме ИПП возможно развитие мальабсорбции и нарушения всасывания микроэлементов, возрастает риск переломов костей, инфекций ЖКТ и нижних дыхательных путей, аллергических реакций у детей.

Заключение

ИПП являются наиболее эффективными антисекреторными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний, короткие курсы лечения кислотосупрессивными лекарственными средствами практически не сопровождаются клинически значимыми нежелательными эффектами.

Прогнозирование индивидуального ответа на терапию ИПП в педиатрической практике осложняется тем, что к наследственно обусловленным особенностям скорости метаболизма ИПП добавляются фенотипические и физиологические особенности функционирования протонного насоса, образования желудочного сока и уровня кислотности у детей разного возраста, что актуализирует проблему эффективности и безопасности назначения лекарственных препаратов этой группы и диктует необходимость как дальнейших систематизированных исследований, так и разработки подходов к персонализации назначения препаратов для каждой возрастной группы.

Проведенный обзор литературы свидетельствует о неоднозначном отношении к препаратам данной группы в педиатрической практике. Особенно это касается возрастных ограничений различных дженериков и наличия показаний в инструкциях к их применению. Таким образом, в случаях применения ИПП у детей у врача-специалиста должен быть арсенал методических подходов, повышающих эффективность и безопасность назначения препаратов этой группы, в том числе и при назначении off-label. Таким инструментом может стать применение методов фармакогенетического тестирования, позволяющего на основании изучения индивиду альных особенностей ребенка существенно повысить эффективность антисекреторной терапии, увеличить период ремиссии заболеваний и существенно снизить число неблагоприятных побочных эффектов.

Источник: Ингибиторы протонной помпы в педиатрической практике.

Шилова А.А., Алиева З.Г., Башкина О.А., Кантемирова Б.И.

Педиатрическая фармакология. 2023;20(5):490–497.

doi: https://doi.org/10.15690/pf.v20i5.2606

25.12.2023