Состав микробиома кожи и ключевые аспекты его барьерной функции

Введение

Кожа является самым большим органом в организме человека и колонизирована более чем 100 микробными филотипами и более чем 1000 различных видов бактерий, большинство из которых не наносят вреда или даже приносят пользу. Разнообразие и специфичность микробных сообществ кожного покрова неоднократно изучались многими исследователями, и было выделено множество факторов, влияющих на это, а именно: топографическое расположение, эндогенные и экзогенные факторы окружающей среды. Основной состав микробиоты кожи состоит из четырех типов: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria и Bacteroidetes. Особое место в ней занимают представители рода Cutibacterium(ранее — Propionibacterium), Corynebacterium и Staphylococcus.

Формирование, постоянство и функционирование микробного сообщества кожи контролируются взаимодействиями между микроорганизмами. Существуют три категории взаимосвязи: позитивная (мутуализм), негативная (паразитизм) и не влияющая на один из участвующих видов, при этом приносящая пользу другому (комменсализм).

Роль бактерий-комменсалов

Доминирующими видами кожных бактерий, которые постоянно присутствуют на поверхности кожи, являются комменсалы. Вместе с иммунными клетками и кератиноцитами они отвечают за поддержание гомеостаза и правильное функционирование кожного иммунного барьера

Staphylococcus epidermidis — один из основных микроорганизмов, колонизирующих эпителий, являющийся жизненно важным комменсалом микробиоты кожи. Некоторые штаммы S. epidermidis синтезируют фенолорастворимые модулины (phenol soluble modulins; PSMs), которые благодаря своей альфа-спиральной структуре разрушают клеточную мембрану патогенных микроорганизмов. Другие штаммы этого вида могут продуцировать липопептид 78 (lipopeptide 78; LP78), поддерживающий противомикробную защиту организма человека путем ингибирования TLR3-опосредованного воспаления кожи, способствуя заживлению ран, и липотейхоевую кислоту (lipoteichoic acid; LTA), которая ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов из кератиноцитов и воспаление, связанное с повреждением эпидермиса, посредством блокады сигнального пути TLR2. Кроме того, бактерии-комменсалы S. Epidermidis и Staphylococcus hominis способны усиливать врожденный иммунный ответ кератиноцитов путем стимуляции экспрессии антимикробных пептидов (antimicrobial peptides; AMPs). В коже человека было обнаружено несколько типов AMPs, включая кателицидин LL-37, рибонуклеазную РНКазу-7, псориазин (S100A7), человеческие в-дефензины (hBD) 1-3, а также анионный AMP-дермцидин. Множество исследований подтверждают гипотезу, что AMPs способствуют заживлению ран на коже и уменьшению выраженности воспалительного процесса.

Непосредственный вклад в поддержание микробиома кожи вносит Staphylococcus lugdunensis, который ингибирует рост патогенного микроорганизма золотистого стафилококка за счет выработки молекул лугдунина — недавно открытого тиазолидинсодержащего циклического пептида. Доказано, что S. epidermidis и S. hominis — коагулазонегативные виды Staphylococcus — также продуцируют лантибиотики, которые способны взаимодействовать с антимикробным пептидом кателицидином LL-37 и ингибировать рост золотистого стафилококка.

Важным аспектом является влияние этих бактерий на ингибирование процесса образования биопленки S. aureus за счет продукции сериновой протеазы глутамилэндопептидазы (serine protease; Esp). Таким образом, благодаря взаимодействию между врожденными защитными механизмами организма человека и бактериями-комменсалами кожа обладает функцией защиты против патогенных микроорганизмов и поддержания целостности кожного барьера.

Роль золотистого стафилококка при атопическом дерматите

В то время как правильно функционирующий микробиом здоровой кожи поддерживает иммунный барьер организма, его переход в состояние дисбактериоза может привести к многочисленным хроническим заболеваниям, одним из которых является атопический дерматит (АтД). АтД — одно из наиболее распространенных кожных заболеваний (от 15 до 25% у детей и от 7 до 10% у взрослых). Хотя патогенез АтД сложен и до конца не изучен, в его развитии выделяют три ключевые особенности: нарушение барьерной функции эпидермиса, чрезмерный иммунный клеточный ответ и микробный дисбиоз кожного покрова с чрезмерным ростом золотистого стафилококка.

Более чем у 90% пациентов с АтД наблюдается высокая колонизация кожи патогенными бактериями S. aureus, при этом было обнаружено, что увеличение тяжести заболевания коррелирует со снижением микробного разнообразия кожной микробиоты. В связи с ассоциацией золотистого стафилококка с АтД многие исследования сосредоточены на изучении взаимодействия между S. aureus, его токсинами и иммунной системой. Золотистый стафилококк выделяет несколько метаболитов, также известных как факторы вирулентности, которые частично ответственны за воспалительную активность и повреждение кожного барьера при АтД.

Фермент керамидаза, секретируемый S. aureus, снижает уровень липидов и жирных кислот, что делает кожу проницаемой для аллергенов. Снижение уровня жирных кислот также приводит к уменьшению образования продуктов гидролиза фосфолипидов в липидном слое кожи, которые повышают рН поверхности кожи и дополнительно способствуют росту золотистого стафилококка.

Альфа-токсин и лейкоцидины А и В, секретируемые S. aureus, цитотоксичны для кератиноцитов и изменяют целостность Е-кадгерина, препятствуя заживлению ран и вызывая разрушение эпителиального барьера.

Дельта-токсин, индуцирующий дегрануляцию тучных клеток, способствует активации иммунного ответа, опосредуемого клетками 2-го типа, включая Th2, и врожденными лимфоидными клетками. Стафилококковые энтеротоксины A, B и C, фенолорастворимые модулины и липопротеины воздействуют на ключевые иммунные пути и создают провоспалительную среду, характерную для пациентов с АтД. Напротив, при воздействии LTA, которая также является компонентом клеточной стенки S. aureus, Т-клетки не склонны к пролиферации и не способны вырабатывать противовоспалительные цитокины.

Приведенные выше данные описывают способы, с помощью которых золотистый стафилококк может инициировать или усугублять течение кожных заболеваний. В контексте барьерных дефектов этот патоген способен проникать через эпидермис в дерму, где он взаимодействует с иммунными клетками, запускает экспрессию воспалительных цитокинов интерлейкинов IL-4, IL-13, IL-22, IL-31, тимического стромального лимфопоэтина и способствует Th2-опосредованному воспалению. Это указывает на то, что продукты, вырабатываемые S. aureus, могут активировать иммунную систему, а также временно способствовать подавлению воспалительного процесса.

Микробиота кожи и зуд: есть ли связь?

Недавно внимание ученых привлекла растущая роль изменения микробиоты кожного покрова в возникновении зуда. Крупномасштабные исследования по изменению микробиоты кожи были отмечены при зудящих кожных заболеваниях, в частности при АтД.

При остро протекающем (Th2-зависимом) течении АтД наблюдается гистамин-обусловленный зуд. Как было указано раннее, дельта-токсин, вырабатываемый золотистым стафилококком, индуцирует дегрануляцию тучных клеток и выброс этими клетками гистамина. Он оказывает прямое воздействие на свободные окончания немиелинизированных нервных волокон, которые имеют специализированные рецепторы гистамина, тем самым вызывая зуд. Антигены S. аureus индуцируют синтез IL-31, который является первым цитокином, вызывающим зуд, непосредственно воздействуя на сенсорные нейроны in vivo и in vitro у лиц с АтД, что демонстрирует роль S. aureus в усугублении не только обострения самого заболевания, но и интенсивности зуда.

Как известно, ощущение зуда выражается в острой необходимости потереть или почесать раздраженный участок кожного покрова, что приводит к появлению экскориаций, разрушению эпителиального барьера и развитию порочного круга хронического зуда и повторяющихся расчесываний. Результатом нарушения кожного барьера является увеличение трансэпидермальной потери воды и снижение гидратации кожи, уменьшение содержания церамидов, филаггрина и антимикробных пептидов. Таким образом, микробный дисбаланс (дисбиоз) усугубляет состояние кожи при АтД и препятствует своевременному заживлению.

Про- и пребиотическая терапия при атопическом дерматите

В наружной терапии АтД обязательным этапом является восстановление целостности рогового и водно-липидного слоев кожи с помощью смягчающих средств — эмолентов, топических иммуносупрессивных препаратов — глюкокортикостероидов (тГКС), а также препаратов — ингибиторов кальциневрина. Важно помнить, что, хотя тГКС эффективны в снижении воспаления, связанного с обострениями АтД, они неэффективно восстанавливают кожный барьер, нарушение которого является одним из основных факторов патогенеза заболевания.

Согласно лабораторным и клиническим исследованиям, наружные средства, содержащие инактивированные пробиотические штаммы, способствуют заживлению ран и улучшают течение ряда распространенных дерматозов.

Заключение

Кожа человека функционирует как физический, химический и иммунный барьер против внешней среды, одновременно обеспечивая защитную нишу для своей резидентной микробиоты, известной как микробиом кожи.

Модуляция микробиоты является одной из лучших стратегий, используемых для лечения кожных заболеваний: поддержание оптимального количества комменсалов, уменьшение колонизации кожи патогенными микроорганизмами и сохранение тем самым целостности эпидермального барьера в случае хронического повреждения кожного покрова.

Источник: Состав микробиома кожи и ключевые аспекты его барьерной функции.

Мурашкин Н.Н., Павлова Е.С., Епишев Р.В., Материкин А.И., Иванов Р.А., Савелова А.А., Федоров Д.В., Леонова М.А.

Вопросы современной педиатрии. 2023;22(5):387–392.

doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v22i5.2624

26.12.2023