Наследственные синдромы в детской онкогематологии

Онкогематологические заболевания занимают первое место в структуре злокачественных новообразований детского возраста. Соматические мутации в клетках опухолевых клонов хорошо изучены, включены в современные классификации, используются для стратификации больных на прогностические группы риска и выбора программы терапии. В то же время описано более 50 наследственных синдромов, ассоциированных с развитием гемобластозов. Часть из них (синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, микроделеционные синдромы и др.) обусловлены хромосомной патологией, для других описаны альтерации одного или нескольких генов с различным типом наследования и возрастом манифестации онкогематологических заболеваний. Гены предрасположенности к онкогематологическим заболеваниям участвуют в процессах репарации ДНК, регуляции клеточного цикла, иммунного ответа и работы костного мозга. В данной статье приведены актуальные данные о генетических синдромах, ассоциированных с развитием гемобластозов с описанием клинических наблюдений.

Введение

Гемобластозы — крайне гетерогенная группа системных злокачественных новообразований (ЗНО) из клеток кроветворной и лимфоидной тканей с вовлечением в патологический процесс других органов и систем организма. В подавляющем большинстве гемобластозы ассоциированы с соматическими генными мутациями и хромосомными аберрациями. Современные методы диагностики, включая FISH-исследование, позволяют не только классифицировать онкогематологические заболевания, но и подбирать оптимальные схемы лечения, включая таргетную терапию. Однако в ряде случаев пациенты имеют наследственную предрасположенность к развитию гемобластозов.

Данная группа больных требует особого наблюдения, что уже отражено в классификации миелоидных неоплазий (ВОЗ, 2016), где гемобластозы, ассоциированные с наследственными синдромами, выделены в самостоятельную нозологическую единицу. Кроме того, многие синдромы, манифестирующие с других клинических проявлений, например первичного иммунодефицита (ПИД), впоследствии могут привести к развитию онкогематологического заболевания. В связи с этим ДНК-диагностика наследственных форм гемобластозов особенно актуальна в контексте своевременной постановки генетического диагноза и дальнейшего динамического наблюдения за пациентами с целью раннего выявления ЗНО.

Хромосомная патология, как правило, сопровождается широким спектром клинических проявлений, которые во многом зависят от протяженности локуса хромосомного дисбаланса. Однако, независимо от вида анеуплоидии, а также размера делеции/дупликации, хромосомные болезни в большинстве случаев ассоциированы с повышенным риском развития ЗНО различных локализаций, включая гемобластозы.

Среди пациентов с хромосомной патологией наиболее часто гемобластозы встречаются у лиц с синдромом Дауна, причем преобладающей формой ЗНО являются острые лейкозы. Несмотря на это, в практике врачей НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л.А. Дурнова (далее — НИИ ДОиГ) неоднократно встречались клинические наблюдения с другими типами гемобластозов.

Клиническое наблюдение № 1

Больная 2 лет. Ребенок от седьмой беременности, самостоятельных срочных родов. После рождения было выполнено цитогенетическое исследование —подтвержден синдром Дауна (кариотип 47,ХХ,+21). Диагностирован врожденный порок сердца (выполнена пластика дефекта межжелудочковой перегородки, пластика трикуспидального клапана). За 2 года жизни больная дважды перенесла пневмонию, отмечались частые ОРВИ.

У матери в анамнезе две замершие на раннем сроке беременности, гемобластоз у сына двоюродной сестры матери (погиб в 4 года от осложнений основного заболевания).

В возрасте 2 лет у ребенка появилось опухолевое образование в левой височной области. По данным компьютерного томографического (КТ) исследования: картина объемных образований черепа, диффузные деструктивные изменения костных структур черепа; признаки деструктивных изменений VI ребра справа, обеих подвздошных костей с наличием мягкотканных компонентов, внутригрудная, паховая, подмышечная лимфаденопатия.

Общий и биохимический анализы крови были в пределах возрастной нормы. При цитологическом исследовании костного мозга — бластная метаплазия. Иммунофенотипирование бластных клеток позволило констатировать их миелоидную природу — острый миелоидный лейкоз (М7-вариант). Выявление TREC и KREC: TREC — 112,6 копий на 100 тыс. лейкоцитов, число копий на 1 мкл — 3,2; KREC — 138,9 копий на 100 тыс. лейкоцитов, число копий на 1 мкл — 4; полученные данные свидетельствовали о ПИД.

Пациентка была направлена в НИИ ДОиГ, где был подтвержден диагноз «острый миелоидный лейкоз (М7-вариант) с коэкспрессией антигена CD7» и проведен курс полихимиотерапии (ПХТ) ADE по протоколу ML DS-2006 с редукцией дозы даунорубицина на 30% с учетом сопутствующего диагноза синдром Дауна.

Достигнута клинико-гематологическая ремиссия. Постхимиотерапевтический период осложнился двусторонней пневмонией, энтероколитом и вторичным иммунодефицитом, что потребовало проведения антибактериальной (меропенем) и противогрибковой (вориконазол) терапии, а также заместительной терапии препаратами иммуноглобулина.

Второй курс ПХТ по протоколу ML DS-2006 проведен также с редукцией дозы антрациклиновых антибиотиков на 30%. Несмотря на достигнутую клинико-гематологическую ремиссию, в костном мозге методом проточной цитометрии определялась опухолевая популяция клеток в количестве 10,1%. Отсутствие иммунологической ремиссии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) стало показанием для перевода больной на терапию второй линии — FLAM (флударабин и цитарабин) с последующей трансплантацией алло-ТГСК. В течение 2 мес после алло-ТГСК ребенок жив, признаков рецидива ОМЛ нет.

Клиническое наблюдение № 2

Больной 14 лет. Ребенок от первой беременности, протекавшей без осложнений. Роды самостоятельные, срочные. Длина тела при рождении — 55 см, масса тела — 2940 г.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ), выполненного во II триместре, диагностирован дефект межжелудочковой перегородки, оперативное лечение проведено, когда ребенку исполнилось 6 мес. У ребенка отмечена задержка нервно-психического развития: садиться стал в 9 мес, пошел в 1 год 6 мес, самостоятельная речь — с 6 лет.

Перенесенные заболевания: ветряная оспа в 5 лет, рожистое воспаление, миопия с 4 лет (наблюдается у офтальмолога). По месту жительства на основании фенотипической картины и последующего исследования кариотипа был установлен диагноз «синдром Дауна (47,XY+21)».

В 13 лет у ребенка отмечено появление фебрильной температуры тела и кашля. Получал симптоматическую и антибактериальную терапию без эффекта — на фоне лечения отмечено увеличение шейного лимфатического узла слева до 4 см. С подозрением на лимфопролиферативное заболевание пациент был госпитализирован в НИИ ДОиГ, где была выполнена биопсия шейного лимфатического узла слева и по данным морфоиммуногистохимического исследования установлен диагноз «лимфома Ходжкина (ЛХ)». В рамках оценки распространенности опухолевого процесса выполнена позитронноэмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), что позволило определить зоны поражения и сформулировать окончательный клинический диагноз: «Классическая ЛХ, смешанно-клеточный вариант, с поражением шейных, над- и подключичных лимфатических узлов с обеих сторон, медиастинальных, лимфатических узлов ворот печени, забрюшинных лимфатических узлов, селезенки, IIIB стадия».

На протяжении 4 мес пациент получал ПХТ по протоколу НИИ ДОиГ ЛХ-2020: 2 курса по схеме escBEACOPD и 4 курса COPD/ABV. В течение 8 мес после завершения терапии ребенок находится под наблюдением в полной ремиссии ЛХ.

Пациенты с синдромами Клайнфельтера и Шершевского – Тернера также могут иметь ряд весьма специфичных фенотипических проявлений, хотя в последние годы отмечается рост мозаичных форм со стертой симптоматикой. У пациентов с синдромами Клайнфельтера и Шершевского – Тернера, проходивших лечение в НИИ ДОиГ, чаще встречались герминогенные опухоли, однако гемобластозы тоже могут развиваться в рамках данных синдромов.

Клиническое наблюдение № 3

Больной 17 лет. Ребенок от второй беременности, протекавшей без особенностей. Роды самостоятельные, срочные. При обследовании по месту жительства с учетом фенотипических особенностей было выполнено цитогенетическое исследование — кариотип 47,XXY, что соответствовало синдрому Клайнфельтера.

В возрасте 17 лет на основании клинических (слабость, утомляемость, субфебрилитет, периферическая лимфаденопатия) и лабораторных (бластоз в крови и костном мозге, В-линейная природа бластных клеток) был установлен диагноз: «Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), ВII-иммуноподвариант». Пациент получил противоопухолевое лечение, но через 2 года после окончания терапии констатирован рецидив ОЛЛ.

В НИИ ДОиГ при осмотре рост больного — 183 см, масса тела — 85 кг, высокая талия, избыточная масса тела, распределение жировой ткани преимущественно в области ягодиц и живота, увеличенные безболезненные плотные подчелюстные лимфоузлы до 1,5 см в диаметре, гепатоспленомегалия (печень +4 см, селезенка +3 см из-под края реберной дуги), кожные покровы бледные, петехии в области грудной клетки, естественных складок. В общем анализе крови — лейкоцитоз 31 × 10⁹/л (в лейкоцитарной формуле бластные клетки — 59%), анемия (гемоглобин — 89 г/л) и тромбо- цитопения (19 × 10⁹/л). В костном мозге — тотальная бластная метаплазия. Иммунофенотипически бластные клетки были идентичны таковым при дебюте ОЛЛ — ВII- иммуноподвариант.

В условиях НИИ ДОиГ была начата терапия по протоколу ALL REZ BFM 2002, после чего была выполнена алло-ТГСК от родственного полностью HLA-совместимого донора (брата). По данным контрольной костномозговой пункции в рамках +30 сут от алло-ТСГК сохраняются кли нико-гематологическая и иммунологическая ремиссии. Полный донорский химеризм.

Заключение

В то время как ряд синдромов можно заподозрить по клиническим и фенотипическим проявлениям, в большинстве случаев подобные «знаки» отсутствуют, и только расширенная ДНК-диагностика и длительное наблюдение позволяют поставить диагноз. Важно помнить, что своевременная диагностика наследственных онкогематологических синдромов важна не только для пациентов, но и для их родственников, поскольку позволяет избежать повторного рождения больных детей в семье за счет выполнения пренатальной и предимплантационной диагностики.

На сегодняшний день разработано несколько кастомных панелей для ДНК-диагностики наследственных синдромов, ассоциированных с гемобластозами. Так, например, в США в последние годы активно внедряется в клиническую практику панель из 320 генов, ассоциированных с развитием наследственных форм онкогематологических заболеваний. В Российской Федерации разработаны панели для диагностики ПИД, солидных опухолей и соматических мутаций при гемобластозах.

Однако, учитывая небольшую частоту встречаемости генетически обусловленных форм гемобластозов, рутинно направлять всех пациентов с онкогематологическими заболеваниями на ДНК-исследования нецелесообразно. При выявлении сопутствующих клинических проявлений и/или отягощенного семейного анамнеза рекомендуется консультация врача-генетика для решения вопроса о показаниях и объеме молекулярно-генетического исследования.

Выявление генетических синдромов у больных гемобластозами позволяет выбрать оптимальный протокол лечения, учитывающий не только молекулярно-биологические характеристики гемобластоза, но и сопутствующий генетический синдром. Например, пациентам с синдромом Ниймегена и гемобластозами следует минимизировать число проводимых лучевых методов исследования и отказаться от лучевой терапии, поскольку данные диагностические и терапевтические исследования повышают хромосомную нестабильность. Также следует проводить мониторинг сывороточных иммуноглобулинов и своевременно проводить заместительную терапию (особенно в постцитостатическом периоде, когда риск присоединения инфекционных осложнений высок).

Таким образом, для наиболее эффективного и успешного лечения пациентов данной группы крайне важна работа мультидисциплинарной команды врачей-онкологов, онкогематологов, педиатров, иммунологов и генетиков.

Источник:  Наследственные синдромы в детской онкогематологии.

Козлова В.М., Зеленова Е.Е., Валиев Т.Т., Семенова В.В., Наседкина Т.В., Михайлова С.Н.

Педиатрическая фармакология. 2023;20(6):557–573.

doi: https://doi.org/10.15690/pf.v20i6.2665

23.01.2024