Состояние отдельных лабораторных показателей и параметров системы гемостаза у детей с гемолитико-уремическим синдромом
Типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС) был описан в 1955 г. Gasser C. et al., представлен сочетанием инфекционно-обусловленной диареи с триадой признаков: острое повреждение почек (ОПП) с Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов) и тромбоцитопенией.
Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии – распространенной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшей вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток мелких сосудов микротромбами происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле с последующей коагуляцией, преимущественно в сосудах почек.
ГУС представляет собой полиэтиологичный синдром, по причинам возникновения являющийся вторичным по отношению к различным инфекционным и неинфекционным заболеваниям. Гемолитикоуремический синдром является одной из ведущих причин развития ОПП у детей.
У детей раннего возраста в большинстве случаев (85-90 %) развивается типичная или постдиарейная инфекционная форма ГУС, ассоциированная с диареей (ГУС D+). Абсолютное большинство случаев в педиатрической практике связано с острыми кишечными инфекциями (ОКИ), вызываемыми шига-токсин (Shigatoxine – Stx, ST-токсин; STEC), продуцирующими штаммами энтерогеморрагической Escherichia coli и S. disenteriae 1-го типа.
Реже инфекционными стимулами служат пневмококки (Streptococcus pneumonia-связанный ГУС, Citrobacter, Salmonella, Clostridium difficile).
Среди инфекционных агентов причинами ГУС могут являться вирусы гриппа, вирус Эпштейна-Барр, вирус Коксаки, эховирусы, аденовирусы, ротавирусы, ВИЧ. Кроме того, причиной могут быть некоторые лекарственные средства, в том числе митомицин, циклоспорин, такролимус, кокаин, хинин. В раннем детском возрасте ГУС может быть обусловлен наследственной патологией, включая метил-малоновую ацидемию (дефектный метаболизм кобаламина С) и ГУС, ассоциированный с мутацией диацилглицеролкиназы-а(DGKE).
После перенесенного ГУС у трети пациентов в первые 10 лет формируется хроническая болезнь почек, протекающая с изолированным мочевым синдромом (протеинурия), артериальной гипертензией и в 5-10 % случаев отмечается прогрессирование с формированием хронической почечной недостаточности.
Поэтому определение и оценка отдельных показателей системы гемостаза при поступлении и в динамике заболевания имеет (несет) важное значение для оценки тяжести патологического процесса и выбора тактики ведения детей с ГУС.
Цель исследования – оценить состояние отдельных лабораторных показателей и параметров системы гемостаза у детей с ГУС для оценки характера течения патологического процесса.
Материалы и методы исследования
Проведен анализ клинико-лабораторных проявлений типичного ГУС по материалам 11 историй болезней детей, находившихся на лечении в КГБУЗ «Алтайский краевой клинический центр охраны материнства и детства» за период 2013-2018 гг.
Всем детям за период наблюдения были выполнены общеклинические лабораторные методы исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи), биохимический анализ крови (свободный гемоглобин плазмы, мочевина, креатинин, общий билирубин и фракции, ЛДГ), исследование отдельных параметров сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза.
В качестве традиционного метода оценки гломерулярной ренальной функции рассчитана скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Schwartz G.J.: клиренс креатинина CCr =L/Scr × K, где Scr – креатинин сыворотки (мг/дл), L – рост (см), K – коэффициент, равный 0,45 – для доношенных детей до 1 года; 0,33 – для недоношенных детей до 1 года; 0,55 – для детей в возрасте до 12 лет и девочек в возрасте 1-18 лет; 0,7 – для подростков мужского пола с 13 лет.
Статистическую обработку проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica Ver. 10.0 (StatSoft, Inc.). Для оценки нормальности эмпирических распределений до проведения статистического анализа использовался тест Шапиро–Уилка. Учитывая ненормальность (асимметричность) распределения вариационного ряда, достоверность различий количественных показателей анализировали посредством U-критерия Манна–Уитни. Сравнение двух зависимых групп по одному параметру, учитывая ненормальность распределения выборки, проводился с использованием критерия Вилкоксона. Количественные данные приведены в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме, 25-й и 75-й процентили, Ме [P25; P75]), уровня значимости различий при сравнении между группами (р). Различие сравниваемых величин считали статистически достоверными при значении p < 0,05.
Результаты исследования и обсуждение
В структуре заболеваемости ГУС дети грудного возраста составили 18 % (n = 2), раннего возраста (с 1 до 3 лет) – 36 % (n = 4) и дети дошкольного возраста (3-6 лет) – 46 % (n = 5). Средний возраст включенных в исследование детей составил 33 месяца. Гендерный состав был следующим: 6 девочек, 5 мальчиков.
Анемия выявлена у всех пациентов (100 %). Медианное значение уровня гемоглобина составило 63,0 г/л, при этом наименьший уровень гемоглобина был 37 г/л. У 2 (18 %) детей анемия сочеталась с ретикулоцитозом. Медианное значение уровня эритроцитов составило 2,28 × 1012/л, гематокрита – 19,5 %. Среди обследованных медианное значение уровня свободного гемоглобина было 0,38 г/л.
Повышение общего билирубина 35,4 мкмоль/л за счёт непрямой фракции зарегистрировано у 8 (73 %) пациентов. Уровень общей ЛДГ был у всех больных детей (100 %), включенных в исследование, медианное значение уровня показателя составило 3845,04 U/l, что являлось неспецифическим маркером течения деструктивных процессов.
Мочевой синдром в виде протеинурии и гематурии разной степени выраженности диагностированы у всех обследованных детей (100 %).
Повышение сывороточного уровня мочевины и креатинина, характеризующее развитие азотемии, достигало 37,0 ммоль/л и 486,54 мкмоль/л соответственно. Максимальные цифры мочевины составили 46,37 ммоль/л, креатинина – 711,3 мкмоль/л. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у детей с ГУС была нарушена у всех пациентов (100 %), медианное значение уровня показателя составило 15,2 мл/мин/1,73м3.
Снижение количества тромбоцитов в общем анализе крови отмечалось у 9 (82 %) пациентов, медианное значение уровня тромбоцитов у пациентов в группе исследования составило 62,0×109/л, при этом минимальный уровень тромбоцитов составил 19,0 × 109/л.
Медианные значения индуцированной агрегации ромбоцитов были следующими: индуцированная адреналином – 52,0 %, индуцированная АДФ – 53,0 %, коллагеном – 53,5 %, ристомицином – 70,0 %.
Медианное значение уровня фибриногена составило 2,5 г/л, у 5 (45 %) пациентов уровень показателя был на нижней границе нормальных значений и снижен у 1 (9 %) ребёнка, у 5 (45 %) детей уровень показателя был в пределах нормальных значений, что являлось результатом его потребления в процессе течения ДВС-синдрома.
Медианное значение уровня активности фактора Виллебранда составило 78,0 %. Среди обследованных у 3 (27 %) детей отмечалось снижение активности фактора Виллебранда до 65,0 % как маркера эндотелиоза. Медианное значение уровня АЧТВ у пациентов с ГУС составило 26,4 сек и в сравнении с контрольной группой статистически значимых отличий не показало (U = 36,0; р > 0,05). Медианное значение уровня протромбинового времени (ПТВ) составило 11,7 сек и в сравнении с контрольной группой статистически значимых различий зарегистрировано не было (U = 39,0; р > 0,05). У 1 (9 %) ребёнка уровень АЧТВ составил 33,1 сек, уровень ПТВ составил 13,9 сек, что свидетельствовало о гипокоагуляции и сочеталось с нижней границей референтных значений уровня фибриногена в плазме крови (2,1 г/л).
Медианное значение уровня тромбинового времени составило 20,2 сек и в сравнении с контрольной группой статистически значимых различий зарегистрировано не было (U = 39,0; р > 0,05). У 4 (36 %) пациентов отмечалась гипокоагуляция, у 1 (9 %) пациента гиперкоагуляция по тромбиновому времени, что характеризовало нарушение конечного этапа свертывания крови, у 6 (55 %) обследованных пациентов уровень показателя был в пределах нормы.
Медианное значение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) по ортофенантролиновому тесту (ОФТ) составило 220,0 мкг/мл. Оценка концентрации РФМК по ОФТ свидетельствовала о высокой тромбинемии у 8 (73 %) детей и составила 240,0 мкг/мл, у 3 (27 %) обследованных пациентов уровень тромбинемии был умеренный и составил 120,0 мкг/мл.
Уровень Антитромбина III был определен у всех обследованных, медианное значение составило 114,25 %, уровень показателя был повышен у 2 (18 %) детей (135,2 % и 140,0 %), что сочеталось с повышением уровня плазминогена (135,0 % и 138,0 %), медианное значение уровня которого у включенных в исследование детей составило 120,1%.
Снижение уровня Антитромбина III зарегистрировано у 1 (9 %) ребенка и сочеталось со снижением уровня фибриногена до 1,6 г/л. Уровень D-димера в среднем по группе составил 2000,0 нг/мл. Изменения указанных проб (уровней Антитромбина III и D-димера) также свидетельствовали о течении ДВС-синдрома.
Анализ данных показал, что на 6-7-й день заболевания медианное значение уровня гемоглобина составило 100,0 г/л, медианное значение уровня эритроцитов – 3,55 × 1012/л, медианное значение уровня гематокрита – 32,1 % и в сравнении с уровнями перечисленных показателей в 1-й день заболевания имели статистически значимый результат.
Медианное значение уровня свободного гемоглобина на 6-7-й день заболевания составило 0,045 г/л, что было статистически значимо ниже уровня показателя в 1-е сутки заболевания. Медианное значение уровня тромбоцитов через 6-7 дней увеличилось до 272,0× 109/л и было статистически значимо выше уровня показателя, зарегистрированного в 1-й день болезни.
На 6-7-й день заболевания медианное значение уровня общей ЛДГ оказалось статистически значимо ниже и показатель составил 420,0U/l.
Снижение СКФ на 6-7-й день заболевания сохранялось, медианное значение уровня показателя составило 18,68 мл/мин / 1,73м3.
Анализ данных показал, что на 6-7-й день заболевания был достигнуто медианное значение
уровня активированного частичного тромбопластинового времени (АПТВ) 28,4 сек (U = 33,0; р > 0,05) и в сравнении с медианными значениями уровня АПТВ в 1-й день заболевания динамика имела статистически значимый результат, что являлось следствием положительной динамики на фоне проводимой антикоагулянтной терапии. В сравнении с груп пой контроля статистически значимых отличий не получено.
Медианное значение уровня тромбинового времени на 6-7-й день заболевания составило 26,0 сек и свидетельствовало о статистически значимой гипокоагуляции в сравнении с группой контроля (U = 3,0; р < 0,05) и в сравнении с уровнем тромбинового времени в 1-й день заболевания
Медианное значение уровня ПТВ на 6-7-й день заболевания составило 12,0 сек и в сравнении медианным значением уровня ПТВ в дебюте заболевания и с группой контроля показатель не имел статистически значимых различий.
Медианное значение уровня РФМК в плазме по ОФТ регистрировалось статистически значимо выше, показатель составил 240, мкг/мл.
Дисскуссия
Зарегистрированная тяжёлая тромбоцитопения у обследованных детей с ГУС является признаком тромботической микроангиопатии с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, в том числе в почках, и коррелирует с тяжестью течения патологического процесса.
Сочетание тяжелой степени анемии с повышением свободного гемоглобина крови, высоким уровнем ЛДГ является признаком внутирисосудистого гемолиза у детей с ГУС и характеризует тяжесть течения.
Сниженные показатели количества тромбоцитов сочетались с изменениями в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза в виде снижения индуцированной агрегации тромбоцитов, как результат потребления функционально активных тромбоцитов в процессе микротромбообразования. Изменения параметров коагуляционного звена системы гемостаза у детей с ГУС носили индивидуальный характер у отдельных обследованных пациентов, свидетельствовали о течении ДВС-синдрома и требовали индивидуального подхода в терапии.
Заключение
Течение ГУС у детей сопровождается тяжелой анемией и тромбоцитопенией, повышением свободного гемоглобина крови, как следствие, выраженным и длительным нарушением СКФ и развитием острой почечной недостаточности.
Отсутствие достоверного отличия показателей АПТВ и ПТВ от значений контроля на 1-е и на 6-7-е сутки заболевания говорит об отсутствии развития фазы потребления в среднем по группе в эти сроки наблюдения, что исключает возможное развитие терминальной фазы ГУС в указанные сроки, что требует продолжения дальнейшего контроля за показателями системы гемостаза в прежнем объёме.
Нарастание показателей РФМК по ОФТ, как признак прогрессирующей тромбинемии у детей с ГУС, является показанием для продолжения коррекции нарушений реологии крови.
Выходцева Г.И., Киричёк Е.Ю., Колесникова О.И., Махова Е.Г., Новикова Л.М., Скударнов Е.В., Зенченко О.А.
Мать и Дитя в Кузбассе. 2023. №1(92). С. 49-54.
24.01.2024