Желтуха грудного молока

Введение

Желтуха грудного молока с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией (максимальный уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови — 171 мкмоль/л, вплоть до 291 мкмоль/л) была впервые описана в 1963 г. педиатрами Джеком Ньюманом и Самуэлем Гроссом как случаи длительных желтух, связанных с грудным вскармливанием. В остальном, согласно первоначальному описанию, дети были здоровы. Свое название состояние получило позднее — при анализе частот умеренной (205 мкмоль/л) и выраженной (256 мкмоль/л) гипербилирубинемии у младенцев на грудном вскармливании в сравнении с детьми на искусственном вскармливании.

В настоящее время желтуху грудного молока определяют при превышении концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови у детей, находящихся на грудном вскармливании, активно сосущих и с достаточной (а иногда и избыточной) прибавкой массы тела, при отсутствии признаков гемолиза, увеличения паренхиматозных органов и неврологических нарушений.

Важно указать на принципиальное отличие этой формы желтухи от так называемой «желтухи грудного вскарм-ливания», при которой новорожденные на исключительно грудном вскармливании не получают достаточных объемов материнского молока. Развитию гипербилирубинемии при желтухе грудного вскармливания способствуют позднее начало грудного вскармливания, низкая частота, продолжительность прикладываний к груди и кормление < 10 мин, что проявляется чрезмерной первичной потерей массы тела и обезвоживанием.

Манифестация гипербилирубинемии у детей с желтухой грудного вскармливания происходит уже на 3–4-е сут жизни (при желтухе грудного молока, как правило, на 2–3-й нед), но при своевременном выявлении и лечении (в первую очередь обеспечении достаточной лактации) состояние купируется к началу 3-й нед жизни.

Желтуха грудного молока может сохраняться до 9–12 нед жизни. При желтухе грудного вскармливания недостаточное энтеральное питание младенца способствует снижению частоты стула в результате задержки опорожнения кишечника и, как следствие, увеличению энтерогепатической циркуляции билирубина в результате увеличения всасывания его неконъюгированной фракции в кишечнике. Таким образом, можно констатировать, что желтуха грудного вскармливания связана не

с грудным вскармливанием как таковым, а с недостаточным объемом энтерального питания. По этой причине рекомендуют называть такую желтуху «гипербилирубинемия недостаточного потребления» (suboptimal intake hyperbilirubinemia). Следует отметить, что при этой желтухе чаще, чем при желтухе грудного молока, возникает билирубин-индуцированная энцефалопатия.

Эпидемиология желтухи грудного молока

Частота диагностирования желтухи грудного молока зависит от способа определения уровня билирубина. Так, при его транскутанном определении в средней точке грудины у здоровых детей с гестационным возрастом  более 35 нед на преимущественно грудном вскармливании (не более 1 кормления молочной смесью в день) в возрасте 21 дня частота выявления показателя более 85 мкмоль/л составила 43%, в то время как клинически явная желтуха определялась только у 34% детей. Желтуха оставалась клинически заметной у 21% младенцев в возрасте 28 сут, в этом возрасте в 34% случаев концентрация общего билирубина по данным транскутанного измерения составляла более 85 мкмоль/л, в 9% случаев — более 171 мкмоль/л, а у 1% детей — больше 221 мкмоль/л.

Как известно, желтуха становится заметной (прежде всего на лице и склерах) при концентрации сывороточного билирубина около 85 мкмоль/л, т.е. более чем у трети обследованных детей этот порог был превышен. При определении уровня общего билирубина в сыворотке крови показатель > 10 мг/дл (171 мкмоль/л) на 3-й нед жизни отмечается у 2–4% младенцев на исключительно грудном вскармливании. Такая концентрация общего билирубина ассоциирована с высоким риском затяжной (более 14 сут) желтухи. Частота развития желтухи грудного молока не зависит от расы детей или региона их проживания, хотя неонатальные желтухи чаще диагностируют у представителей монголоидной расы.

Этиология и патогенез желтухи грудного молока

Более 30 лет назад было отмечено, что у детей на грудном вскармливании при развитии физиологической желтухи концентрация сывороточного билирубина превышает 15 мг/дл (256,5 мкмоль/л) в 2% случаев, тогда как у новорожденных на искусственном вскармливании — в 0,3% случаев. По этой причине было высказано предположение о связи высокой концентрации сывороточного билирубина и затяжного характера желтухи у детей на грудном вскармливании с факторами материнского молока. В последующем была изучена связь такой желтухи с количественными и качественными характеристиками основных нутриентов грудного молока (белки, жиры, углеводы), а также его калорийностью. В результате в сравнении с детьми на грудном вскармливании, не имевшими желтухи, не было обнаружено различий в энергетической ценности получаемого питания, а также содержании микроэлементов, лактозы и белка. Вместе с тем сообщалось о связи «молочной» желтухи с относительно высокой концентрацией в грудном молоке аминокислоты таурина, жира  и свободных жирных кислот, хотя в других работах эти наблюдения не были подтверждены. Как известно, свободные жирные кислоты обладают свойством тормозить метаболизм билирубина.

В многочисленных исследованиях в связи с развитием неонатальной желтухи изучалась роль биологически активных субстанций грудного молока, в первую очередь гормонов.  Нативное грудное молоко содержит значительное количество иммунных факторов, в том числе цитокинов. С высоким риском развития желтухи ассоциирована высокая концентрация интерлейкина 1.

В частности, было показано, что при увеличении потребления женщиной растительного масла и соевых продуктов концентрация эпидермального фактора роста в грудном молоке дозозависимо повышалась, тогда как концентрация билирубина, измеренная транскутанным способом, незначительно, но статистически значимо снижалась на 0,27–0,34 нг/мл на каждый 1 г соответствующего продукта. У детей с желтухой грудного молока в сыворотке крови также обнаружена высокая концентрация а-фетопротеина, однако механизм связи этого белка с гипербилирубинемией остается неизученным.

Важную роль в патогенезе желтухи грудного молока играют количественные и качественные нарушения состава кишечной микробиоты (дисбиоз) у младенцев. Предполагают, что при дисбиозе метаболиты микробиоты — желчные кислоты, аминокислоты с разветвленной цепью, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), триптофан и производные индола— способствуют увеличению энтерогепатической циркуляции билирубина.

Ключевым звеном взаимосвязи между дисбиозом и возникновением желтухи грудного молока являются КЦЖК. Эти метаболиты вырабатываются кишечными микробами при ферментации пищевых волокон, а также олигосахаридов грудного молока в верхнем отделе толстой кишки вблизи илеоцекального соустья. Вблизи этой зоны — в нижнем отделе подвздошной кишки — осуществляется гидролитическое расщепление билирубина с повторным образованием неконъюгированного билирубина, который реабсорбируется в процессе энтерогепатической циркуляции. КЦЖК активируют рецепторы GPR41/43 в эпителиальных клетках толстой кишки, которые ингибируют воспалительные изменения.

Локальное снижение количества КЦЖК ведет к снижению перистальтики, увеличению энтерогепатической циркуляции билирубина и посредством этого — к увеличению выраженности желтухи. Таким образом, у младенцев с дисбиозом — ключевым звеном нарушения продукции КЦЖК — увеличивается риск желтухи грудного молока.

У детей с желтухой грудного молока факультативных анаэробов (преимущественно протеобактерий) в кишечной микробиоте заметно больше, чем у детей без желтухи. Также установлено, что у детей с желтухой грудного молока в сравнении младенцами без нее больше протеобактерий (Escherichia coli, Morganella morganii, Rothia mucilaginosa), притом что количество и разнообразие микроорганизмов в кишечной микробиоте не различались. Кроме того, младенцы сравниваемых групп различались по уровням глицериновой и янтарной кислот, а также фенилаланина. Дети с желтухой грудного молока отличаются от детей без желтухи альфа- и бета-разнообразием микробиоты, и в частности большимколичеством микробов рода Klebsiella, что, по мнению авторов исследования, ведет к увеличению активности в-глюкуронидазы в кишечнике и таким образом способствует развитию желтухи грудного молока.

Роль генетических факторов

О значимости генетических факторов в патогенезе желтухи грудного молока свидетельствуют высокая конкордантность (до 70%) по этому признаку близнецов, а также высокий риск развития желтухи грудного молока у братьев и сестер. Кроме того, описаны генетические механизмы наследственных неконъюгированных гипербилирубинемий (синдром Криглера – Найяра, синдром Жильбера), которые, как правило, наследуются по аутосомно-рецессивному типу и связаны с патологическими вариантами гена UGT1A1, ответственного за синтез фермента уридиндифосфат(УДФ)-глюкуронозилтрансферазы 1А1. Этот фермент обнаружен в печени и в стенке тонкой кишки. Патогенные варианты гена UGT1A1 распространены среди азиатов и вместе с тем ассоциированы с высоким риском развития желтухи грудного молока. В эксперименте на мышах, у которых локус Ugt1 был заменен на человеческий UGT1, установлено, что при кормлении женским молоком экспрессия гена была подавлена, тогда как у мышей, вскармливаемых смесью, была зафиксирована индукция экспрессии гена в клетках кишечника.

Клинические особенности желтухи грудного молока

У активно сосущих детей при достаточной лактации у матери желтуха может появиться уже на 1–2-й нед жизни ребенка, в то время как частота выделения мочи и каловых масс соответствует состоянию здорового ребенка. Однако у 20–30% новорожденных желтуха грудного молока характеризуется поздним началом — концентрация непрямого билирубина повышается на 2–3-й нед жизни. При этом у таких детей на 1-й нед жизни может отмечаться едва заметный субиктеричный оттенок кожи (физиологическая желтуха). Показано, что при желтухе грудного молока с началом в возрасте 42 сут концентрация общего билирубина по данным транскутанного измерения составляла более 7,87 мг/дл (134,6 мкмоль/л). Кроме того, установлено, что у доношенных детей с поздней желтухой грудного молока прекращение грудного вскармливания на 24–72 ч приводило к снижению концентрации билирубина в сыворотке крови. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха может сохраняться в течение 2–3 мес и затем постепенно ослабевать.

Диагностика желтухи грудного молока

Желтуха грудного молока может быть заподозрена у доношенного или позднего недоношенного младенца, находящегося на грудном вскармливании и адекватно прибавляющего в массе. Как правило, ребенок хорошо себя чувствует, активно сосет, а лактация у матери достаточна.

Диагноз желтухи грудного молока может быть установлен только путем исключения других возможных причин неонатальной желтухи. Если желтуха появляется в первые 24–72 ч жизни ребенка, в первую очередь проводится дифференциальная диагностика между гипербилирубинемиями гемолитического (гемолитическая болезнь новорожденных, дефекты мембран эритроцитов, гемоглобинопатии), метаболического (галактоземия) и инфекционно-воспалительного происхождения (сепсис, инфекция мочевыводящих путей). При проведении дифференциальной диагностики между желтухой грудного молока и другими желтухами, манифестирующими на 2–3-й нед жизни, в первую очередь исключают желтухи, связанные c недостаточным потреблением грудного молока и с повышением концентрации прямого билирубина (холестатические).

Пациентам с затяжной желтухой (сохраняющейся после 14 сут жизни) и концентрацией общего билирубина в сыворотке > 12 мг/дл (200 мкмоль/л) следует выполнить лабораторное исследование фракций билирубина. При выявлении концентрации конъюгированного билирубина > 1 мг/дл (17 мкмоль/л) следует исключить холестатическую желтуху

Терапия желтухи грудного молока

Лечение желтухи грудного молока не требуется, если концентрация общего билирубина сыворотки крови не превышает пороговые значения, определенные для детей первых 168–336 ч жизни. В российских клинических рекомендациях (2019) в числе факторов риска упоминаются асфиксия, респираторный дистресс-синдром, выраженное угнетение центральной нервной системы (ЦНС), нарушение терморегуляции, пневмония, менингит, сепсис, ацидоз. При определении пороговых значений общего билирубина сыворотки крови Американская академия педиатрии (ААП) рекомендует проводить оценку факторов риска нейротоксичности гипербилирубинемии с учетом следующих факторов: гестационный возраст < 38 нед, концентрация сывороточного альбумина < 3,0 г/дл, наличие изоиммунной гемолитической болезни, дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или других гемолитических состояний, сепсис или любая значительная клиническая нестабильность (ухудшение состояния ребенка по любой причине) в предыдущие 24 ч.

При концентрации общего билирубина сыворотки крови, превышающей эти значения, рекомендуется начать фототерапию.

Необходимость грудного вскармливания детей с желтухой грудного молока

Обеспечение исключительно грудного вскармливания младенцев первого полугодия жизни является необходимым условием их полноценного развития, профилактики инфекционных заболеваний, снижения риска отсроченных метаболических и эндокринных расстройств.

Исходы желтухи грудного молока

Желтуха материнского молока отличается благоприятным течением и прогнозом. Считается, что желтуха материнского молока разрешается самостоятельно. В нескольких исследованиях не было отмечено развития тяжелых поражений мозга — ядерной желтухи.

Заключение

Желтуха грудного молока — это широко распространенное состояние у детей первых месяцев жизни, значимость которого в генезе нарушений здоровья и развития детей еще недостаточно изучена. Негативные последствия желтухи грудного молока могут быть связаны с необоснованным прекращением (или сокращением) грудного вскармливания. Требуют дальнейшего изучения свойства биологически активных субстанций грудного молока, связанные с ингибированием метаболизма билирубина, а также индивидуальная конституционально-генетическая предрасположенность ребенка к возникновению и длительному течению желтухи грудного молока. Исследования в указанных направлениях позволяют обосновать новые подходы к патогенетической коррекции желтухи грудного молока. Необходима разработка организационных принципов ведения детей с желтухой грудного молока на педиатрическом участке, прежде всего в плане контроля динамики концентрации билирубина, а также предотвращения необоснованного отказа от грудного вскармливания.

Источник: Желтуха грудного молока.

Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Курнатовская Е.О.

Вопросы современной педиатрии. 2023;22(6):498–505.

doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v22i6.2656

26.01.2024