Лечение сиалореи у взрослых и детей с применением ботулинического токсина типа А

Термин «сиалорея» объединяет состояния, когда отмечается избыточное накопление слюны в ротовой полости и выделение её за пределы полости рта. Во взрослом состоянии сиалорея является следствием различных нарушений (избыточная продукция слюны, дискоординация механизмов контроля перемещения слюны в полости рта или нарушения глотания). У детей причиной сиалореи может быть как избыточная продукция слюны (идиопатическая или вследствие гиперкинетических движений периоральной мускулатуры, как например, при гиперкинетической форме детского церебрального паралича), так и нарушения сглатывания слюны при произвольном или пищевом стимуле. Сиалорея — это сложная медицинская проблема, приводящая к большим потерям слюны и вызывающая кашель, удушье, рвоту, инфекции кожи в уголках рта или повышенный риск респираторных заболеваний и пневмонии, если слюна попадает в дыхательные пути. Пациенты, страдающие обильным слюнотечением, обычно испытывают сложности артикуляции речи и глотания, имеют несвежее дыхание, мацерацию и инфицирование периоральной области, загрязнение одежды, постельного белья, предметов быта. Психологически обильное слюнотечение отрицательно влияет на социальные аспекты жизни пациентов и членов их семей — приводит к социальной изоляции пациента, развитию выраженной дезадаптации. Консенсусное руководство Европейской федерации неврологических обществ признало, что потеря коммуникативных навыков пациентами в результате сиалореи при нейродегенеративном поражении головного мозга может приводить к эмоциональной и интеллектуальной изоляции как пациентов, так и лиц, осуществляющих уход. Семья пациента самостоятельно несёт дополнительные финансовые траты из-за загрязнения и порчи одежды, уборки и необходимости очищения от слюны игрушек, книг, тетрадей, мебели, телефонов, планшетов и т.д. Таким образом проблема не ограничивается только одним пациентом, но и тяжким бременем ложится на близких и ухаживающих лиц, приводя к снижению качества жизни самого пациента и всех членов семьи.

Причины сиалореи и распространённость заболевания
Сиалорея является частым состоянием при различных заболеваниях, встречающихся в неврологической практике среди взрослых пациентов, и требует самостоятельного лечения. Распространённость в среднем составляет 30–60%, а при болезни Паркинсона — до 75%.
Среди основных причин патологической сиалореи у взрослых выделяют:
• состояние после перенесённого инсульта;
• паркинсонизм;
• боковой амиотрофический склероз;
• черепно-мозговые травмы;
• другие тяжёлые неврологические и психиатрические заболевания.

Слюнотечение после инсульта может быть вызвано гиперпродукцией слюны или недостаточной её утилизацией. У пациентов после инсульта чаще всего сиалорея возникает в результате дисфагии. Нейрогенная дисфагия в острый период инсульта возникает у 25–65% больных, при этом смертность среди пациентов с постинсультной дисфагией варьирует от 20 до 24%, в том числе вследствие лёгочной аспирации — наиболее грозного осложнения сиалореи. Ещё одной частой причиной гиперсаливации и сиалореи является болезнь Паркинсона (паркинсонизм). Сиалорея или «капающая слюна» — частая жалоба как при раннем паркинсонизме, так и на его поздних стадиях. Показатели распространённости слюнотечения варьируют от 32% до 74% в зависимости от используемого определения, при совокупном уровне распространённости 56%. При болезни двигательных нейронов дегенерация бульбарных нейронов вызывает слабость в ротово-лицевых и язычных мышцах, что может привести к трудностям с очисткой ротового секрета, возрастанию риска аспирационной пневмонии и, как следствие, увеличению частоты госпитализаций и сокращению продолжительности жизни пациентов данной группы. Неинвазивная искусственная вентиляция лёгких (НИВЛ) может продлить выживаемость пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, особенно у пациентов со спинальной формой заболевания, однако бульбарная недостаточность и наличие секретов в дыхательных путях могут снизить толерантность пациентов к НИВЛ. До 44% пациентов с тяжёлыми черепно-мозговыми травмами и трахеостомией, поступающих в отделения реабилитации, испытывают проблемы с аспирацией слюны, что во многих случаях требует частого отсасывания слюны вручную (> 10 раз в день). Это требует дополнительных затрат времени на медицинский персонал, затрат на оборудование и долгосрочных затрат на койку в реабилитационном отделении. В педиатрии проблема сиалореи стоит не менее остро, т.к. в общей детской популяции до 0,6% детей имеют клинически значимую хроническую сиалорею (ХС). А при детском церебральном параличе (ДЦП), одном из самых частых модельных неврологических заболеваний, частота сиалореи может достигать 37–58% , а по данным недавнего системного обзора — 44%. Несмотря на то, что основные симптомы ДЦП, в том числе сиалорея, проявляются в раннем детстве, в большинстве случаев неврологический дефицит сохраняется на протяжении всей жизни. Распространённость ДЦП во всём мире составляет 2,0–2,5 на 1000 случаев. Большинство пациентов с ДЦП имеют сходную продолжительность жизни, как и в основной популяции. У пациентов с тяжёлыми двигательными нарушениями — IV–V уровнями по оценке больших моторных функций продолжительность жизни существенно меньше, что обусловлено наличием сопутствующих симптомов, в том числе ХС, которая приводит к частым поперхиваниям, аспирационному синдрому и тяжёлым аспирационным пневмониям. Сиалорея является серьёзной проблемой и при ряде других заболеваний. Поражение мозга при тяжёлой черепно-мозговой травме и инсульте часто сопровождается развитием тяжёлой ХС, которая требует эффективного лечения. Очень актуальна проблема сиалореи при ряде нервно-мышечных заболеваний. Особо стоит отметить пациентов со спинальной мышечной атрофией, где наличие тяжёлой сиалореи создаёт реальную опасность жизни ребёнка из-за развития бульбарных нарушений. Наличие ХС у пациентов детского возраста с расстройствами аутистического спектра и умственной отсталостью является недооценённой проблемой, но безусловно она должна рассматриваться в континууме общей терапевтической стратегии.

Клиника и диагностика
Выделяют переднюю сиалорею, когда слюна вытекает из полости рта через нижнюю губу или угол рта, обычно это и привлекает внимание, и заднюю сиалорею, когда слюна вследствие нарушения нейромышечной регуляции и несовершенства рефлекторного акта глотания стекает по стенке глотки и может попадать в дыхательные пути. Безусловно, своевременное выявление задней сиалореи, особенно при наличии дисфагии у пациента, является первоочередной медицинской проблемой у пациентов с неврологическими заболеваниями для предотвращения развития тяжёлых осложнений. Сегодня используют два основных подхода для количественной оценки выраженности сиалореи: 1) применение специально разработанных шкал и опросников; 2) использование количественных и полуколичественных методов оценки избыточного слюнотечения. В настоящее время предложено большое число шкал для оценки сиалореи, но ни одна из них не является универсальной. Одним из самых простых и удобных опросников для выявления сиалореи у взрослых пациентов является «Опросник для выявления сиалореи при болезни Паркинсона». Оценить тяжесть и частоту сиалореи в условиях реальной клинической практики позволяет Шкала выраженности и частоты слюнотечения, которая состоит из двух подразделов и максимально проста в использовании. Шкала оценки степени слюнотечения также удобна для быстрой оценки сиалореи у пациента и применима для тестирования пациента в динамике и на фоне лечения, состоит из 10 пунктов, ответ на каждый из которых ранжирован по 10 баллам. Шкала изменения общего впечатления об изменениях часто используется в клинических исследованиях по сиалорее и состоит из 7 пунктов. Несмотря на кажущуюся простоту, эта шкала позволяет объективно оценивать динамику состояния пациента на фоне лечения. Клиническая шкала оценки слюнотечения при болезни Паркинсона была специально разработана для оценки дискомфорта, связанного с сиалореей, у пациентов с болезнью Паркинсона. В педиатрии наиболее часто применяется Шкала оценки степени слюнотечения и Шкала изменения общего впечатления об изменениях. Также может быть использована Модифицированная шкала оценки слюнотечения для учителя. Среди количественных методов оценки выраженности сиалореи наиболее достоверным и валидированным для применения у взрослых и детей (с 6 лет) является измерение скорости нестимулированного слюноотделения. Количество выделяемой слюны представляется в виде г/мин на основе расчёта среднего значения из 2 результатов измерений, которые проводятся на основании абсорбции слюны на специальные стоматологические тампоны, помещаемые в полость рта в область выхода протоков околоушной и подчелюстной желёз с двух сторон. В педиатрии также пользуются наиболее простым способом — подсчётом числа используемых «слюнявчиков» за сутки. В зависимости от поставленных задач также могут применяться и другие количественные методы, например расчет коэффициента слюнотечения (Drooling Quotient), который рассчитывается при наблюдении за ребёнком вне периода кормления, оптимально через час после еды. Нужно убедиться, что во рту нет пищи. Ребёнок находится в положении сидя, и ему вытирают рот. Потом оценивают слюнотечение в течение 5 мин. Каждые 15 секунд наблюдают, не появилась ли слюна изо рта. Появление слюны оценивают в 1 балл, если слюны не отмечалось, то оценка составляет 0 баллов. Через каждые 15 секунд вытирают рот и проводят следующее наблюдение за 15 секунд. Всего получается 20 наблюдений. Для расчета коэффициента слюнотечения общее число баллов делят на 20, а затем умножают на 100%. Можно повторить аналогичное наблюдение и расчёт коэффициента слюнотечения ещё за 5 минут, когда ребёнок максимально расслаблен, но также находится в положении сидя – можно читать ему книгу, предложить прослушивание спокойной музыки и просмотр мультфильма.

Осложнения
Одни из первых осложнений при постоянно присутствующей сиалорее — водно-электролитные нарушения, связанные с обезвоживанием из-за потери жидкости, электролитов и белка со слюной. Достаточно быстро присоединяется развитие периорального дерматита, а при выраженной сиалорее зачастую наблюдается страдание кожи рук, шеи и груди, что может дополнительно осложняться инфицированием. Если наблюдается так называемая задняя сиалорея, то у пациентов отмечаются частые поперхивания, возможны повторные аспирации слюны с развитием поражения лёгких (микроаспирационный синдром) и даже тяжёлые аспирационные пневмонии.

Подходы к терапии
Первоначальное лечение сиалореи у взрослых пациентов включает: 1. Изменение образа жизни и когнитивно-поведенческую терапию — часто это невозможно у пациентов с прогрессирующими патологическими неврологическими состояниями. 2. Нефармакологическое лечение — требуется направление к специалистам (эрготерапевтам, физиотерапевтам, диетологам, логопедам и лингвистам), которые могут дать рекомендации по методам контроля или управления секрецией слюны. 3. Медикаментозная терапия антихолинергическими препаратами (атропин, гликопиррония бромид, бензатропин и тропикамид), аппликация гиосциновых пластырей на дёсны. 4. Лучевая терапия низкими дозами слюнных желез (СЖ) — редко используемый вариант лечения и обычно применяется для пожилых пациентов, которые не могут выдержать операцию или переносить доступные лекарственные препараты. 5. Хирургическое вмешательство (удаление СЖ, операция по перевязке или перенаправлению протоков СЖ или прерывание парасимпатических нервов, идущих к СЖ) — операции деструктивны и необратимы, поэтому обычно используются в качестве последнего средства для пациентов. В педиатрии в дополнение к перечисленным выше терапевтическим подходам часто применяются оральные моторные упражнения и оральная сенсомоторная терапия, а лучевая терапия и хирургические методы используются крайне редко. Фармакологические методы лечения сиалореи с использованием пероральных препаратов могут приводить к значительному улучшению симптомов у пациентов, но развитие локальных и системных побочных эффектов, а также необходимость ежедневного многократного приёма препаратов создают значительные проблемы и ограничивают применение этого терапевтического подхода. Наибольшее опасение вызывают частые побочные эффекты антихолинергических препаратов, включая задержку мочи, нечёткое зрение, галлюцинации и спутанность сознания.

Необходимость и обоснование применения ботулинического нейротоксина типа А
Ботулинический нейротоксин типа А (БТА) при введении в СЖ избирательно связывается с холинергическими нервными окончаниями и временно ингибирует высвобождение ацетилхолина, блокируя секрецию слюны. До недавнего времени инъекция БТА в СЖ в рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании 2016/2017 предлагалась в качестве специализированного лечения второй линии сиалореи при болезни двигательного нейрона и болезни Паркинсона. Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование инкоботулотоксина A и римаботулотоксина B для лечения ХС у взрослых пациентов в США. В августе 2019 г. Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании рекомендовал инкоботулотоксин А в качестве варианта лечения ХС, вызванной неврологическими заболеваниями, у взрослых. В слепом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов с неврологическими расстройствами наибольшее улучшение наблюдали при инъекции БТА большего количества СЖ. Продолжительность эффекта после введения БТА колебалась от 2 до 5 мес в ретроспективном исследовании и рандомизированном клиническом исследовании. Уменьшение частоты приёма является ключевым преимуществом лечения с использованием БТА по сравнению с пероральными антихолинергическими препаратами, которые обычно принимают несколько раз в день. Лечение инъекциями препаратов ботулинического токсина обычно хорошо переносится, а побочные эффекты встречаются значительно реже, чем при лечении холинолитиками. Эти результаты показывают, что можно добиться значительной финансовой экономии. Крупнейшим проспективным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием, завершенным в 2019 г., по применению БТА (инкоботулотоксин А в дозе 75 или 100 ЕД) для лечения сиалореи у пациентов с неврологическими расстройствами было исследование «SIAXI». Пациенты, получавшие двусторонние инъекции (околоушные и поднижнечелюстные железы; соотношение доз 3 : 2) 100 Ед инкоботулотоксина А, показали значительное снижение нестимулированной скорости слюноотделения в отношении к исходному уровню, по сравнению с плацебо, к 4-й неделе, с сохранением эффекта до 16-й недели. В мае 2023г. Минздравом России было одобрено новое показание для препарата инкоботулотоксина А (препарат ксеомин) — ХС у взрослых, что позволяет проводить эффективное и безопасное лечение ХС у взрослых пациентов с любой неврологической патологией. У детей с ХС также было спланировано и проведено проспективное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое многоцентровое исследование «SIPEXI» в параллельных группах с открытым периодом продления. Это исследование показало высокую эффективность и безопасность ксеомина. На основании данных, полученных в исследовании «SIPEXI», Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в декабре 2020 г. предоставило разрешение на применение БТА (инкоботулотоксина А) в терапии ХС у детей и подростков в США. В начале 2021 г. Минздрав России одобрил новое показание для препарата инкоботулотоксин А (препарат ксеомин) — ХС у детей в возрасте от 2 до 18 лет, что открывает широкие возможности применения этого лекарственного средства для лечения избыточного слюнотечения у детей с различными нозологическими формами. Применяя ксеомин у детей в рекомендованных дозах в зависимости от веса пациента и схеме введения (инъекции в околоушную и поднижнечелюстную СЖ с двух сторон с распределением общей дозы 3 : 2, больше в околоушные железы), можно проводить эффективное и безопасное лечение, которое при повторных инъекциях может быть использовано для достижения долгосрочного улучшения при ХС у детей. Большое количество публикаций, посвящённых применению инъекций препаратов БТА при сиалорее у взрослых и детей, включает открытые исследования и многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые длительные клинические исследования с большим числом наблюдений, выполненные по всем критериям доказательной медицины с наивысшим уровнем доказательности, определяют приоритетность использования данного метода лечения с применением препарата ксеомина при ХС у пациентов с различной неврологической патологией.
Стандартной принятой методикой лечения сиалореи у взрослых с применением препарата ксеомина является введение в околоушные и подчелюстные железы 100 МЕ препарата после восстановления в 2 мл физиологического раствора. Распределение БТА — по 30 МЕ в каждую околоушную СЖ и по 20 МЕ препарата в каждую подчелюстную СЖ. С целью увеличения эффективной площади воздействия БТА введение осуществляется в две точки в каждой СЖ.

Обоснование применения БТА под ультразвуковым контролем и анестезией
Использование препаратов БТА для лечения ХС сопряжено с определёнными трудностями, т.к. нужно выполнить инъекции в 4 СЖ (околоушная и подчелюстная с двух сторон). Выполнение инъекции возможно только при наличии в медицинском учреждении обученного врачебного персонала для проведения инъекций БТА. Одним из ключевых условий при проведении инъекций БТА при ХС является необходимость использования ультразвукового контроля. И хотя применение ультразвукового контроля увеличивает нагрузку на медицинский персонал при выполнении инъекции, тем не менее это необходимая дополнительная манипуляция, значительно повышающая точность введения БТА и эффективность лечения ХС и снижающая побочные эффекты от инъекции. В сложных случаях, особенно при церебральном параличе, в целях минимизации психологического дискомфорта и избегания болевых ощущений у пациента требуется проведение анестезиологического пособия — общая анестезия как наиболее эффективный метод обезболивания, позволяющий обеспечить обездвиженность пациента и возможность точной локализации СЖ для целевых инъекций. Выполнение инъекций БТА в СЖ без общей анестезии у пациентов, страдающих церебральным параличом, может быть ассоциировано с более низкой эффективностью вследствие неточного попадания в СЖ и более высокого процента нежелательных явлений из-за двигательной гиперактивности пациента.

Иволгин А.Ф., Авсейцева Т.Ю., Куренков А.Л., Артеменко А.Р., Мазур А.С. Лечение сиалореи у взрослых и детей с применением ботулинического токсина типа А. Неврологический журнал им. Л. О. Бадаляна. 2023; 4(4): 200–207.  

05.03.2024