Магнитно-резонансная томография коннектома в оценке результатов нейрореабилитации у пациентов с рассеянным склерозом (обзор литературы)

Несмотря на негативный морфологический прогноз, применение актуальных методик медикаментозного лечения рассеянного склероза (РС) в корне изменило эволюцию заболевания, ограничив количество обострений со стороны воспалительного компонента процесса и, как следствие, преломив характер течения рецидивирующе-ремиттирующей фазы. Тем не менее, в настоящее время не существует медикаментозной терапии, точкой приложения которой является ограничение объема сформированных зон дегенерации, потому для восстановления функционального и психоэмоционального статуса пациентов необходимо применение комплексной и качественной реабилитации. Разработка оптимальных протоколов нейрореабилитации требует детального понимания прогностических факторов восстановления функционального статуса пациентов, в том числе и с применением актуальных методик МРТ. Это позволит в дальнейшем не только определить критерии отбора пациентов для направления на ту или иную методику реабилитации, но и внедрить в процесс восстановления их функционального статуса индивидуальный подход благодаря определению конкретных нужд пациентов, а также с большей точностью оценить эффективность проведенных мероприятий, используя объективные данные, полученные на ранних этапах прохождения нейрореабилитации.

НАПРАВЛЕНИЯ СОВРЕМЕННОЙ НЕЙРОРЕАБИЛИТАЦИИ
Основная цель нейрореабилитации при РС — восстановление функциональной независимости
пациентов. При этом если в ранних исследованиях основное внимание уделялось вовлечению периферической нервной системы в терапевтический процесс, то в настоящее время доказано, что точкой приложения оптимального реабилитационного комплекса должна быть ЦНС, упражнения — ориентированы на выполнение конкретных заданий, что повышает вовлеченность пациентов в целом и обеспечивает более стойкий и выраженный результат. Все реабилитационные мероприятия в целом можно разделить на два ключевых направления:
проведение функциональной сенсомоторной нейрореабилитации и применение нейромодулирующих методик. Актуальность применения активной двигательной реабилитации связана не только с повышением мобильности пациентов и степени их амбулаторности (вплоть до отсутствия зависимости от вспомогательных инструментов передвижения и возвращения к полному самообслуживанию), но и с общей активацией нервной системы, что в результате приводит к снижению болевого синдрома (при его наличии), снижению утомляемости, повышению концентрации внимания, также отмечается положительное кардиореспираторное влияние, увеличение мышечной силы и выносливости, восстановление баланса и точности движений, а также ментального статуса (в том числе степень выраженности депрессии, слабости, снижения когнитивных функций и переживаний пациентов, связанных с функциональными ограничениями на фоне заболевания). Motl R. W. и соавторы (2018 г.) в своем исследовании выявили снижение частоты клинических рецидивов до 27 % у пациентов с регулярной физической активностью, что доказывает наличие непосредственного влияния тренировок на поздние этапы патогенеза рассеянного склероза. При этом формат проводимых при РС тренировок может варьировать от классических занятий в зале под руководством инструктора-кинезиотерапевта
до аквааэробики. Активное применение систем виртуальной реальности обеспечивает возможность проводить высокоинтенсивные тренировки, направленные на выполнение конкретного задания, в ходе которых происходит мультисенсорная активация с вовлечением как двигательной системы, так и зрительного, слухового и тактильного компонентов, что повышает обратную связь и способствует формированию более стойкого и выраженного результата,
а также отвечает принципам современной нейрореабилитации. Дополнительным положительным эффектом от применения таких систем является ограничение активации контралатеральной гемисферы благодаря наличию зрительно-моторной информации,
полученной из виртуального сценария: это соответствует обычному паттерну поведения (выработанному условному рефлексу). Это позволяет повысить результат двигательных тренировок и оптимизировать направленность упражнений. Применение роботов-ассистентов и экзоскелетов в восстановлении двигательной функции у больных рассеянным склерозом остается ограниченным. Такие системы чаще применяются у пациентов с выраженным нарушением амбулаторности, при этом существуют исследования, по результатам которых не было выявлено значительного повышения эффективности проведенных с участием робот-ассистированной системы реабилитационных мероприятий по сравнению с курсами конвенциональной реабилитации. Также выявленное улучшение функционального статуса у пациентов
с тяжелыми двигательными нарушениями является краткосрочным: уже через месяц после окончания курсов нейрореабилитации пациенты возвращаются к прежнему функциональному статусу вне зависимости от степени выраженности эффекта, оцененного сразу после завершения курса реабилитации. Тем не менее, несмотря на противоречивые результаты восстановления двигательной функции, применение робот-ассистированных систем приводит к повышению когнитивного статуса пациентов, положительно влияя на результаты прохождения символьно-цифрового модального теста, теста Гамильтона на депрессию и общие показатели по шкале EDSS.
К группе нейромодулирующих мероприятий относят физиотерапию, неинвазивную стимуляцию
мозга, а также применение антиспастической медикаментозной терапии. Основными задачами применяемого физиотерапевтического лечения являются нормализация мышечного тонуса пациентов, предупреждение развития контрактур, а также выработка компенсаторного механического ответа опорно-двигательного аппарата в ответ на нейропластические изменения центральной нервной системы. Несмотря на разнообразие применяемых методик, в настоящее время отсутствуют исследования, подтверждающие их высокую эффективность и убедительную
степень доказательности. Применение неинвазивной стимуляции мозга и транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) в нейрореабилитации обусловлено возможностью данных методов индуцировать изменения в нейрональной проводимости и продуцировать синаптические изменения после повторных сессий. Применение ТМС у пациентов с РС приводит к повышению степени интеграции между кортикоспинальным трактом и двигательными волокнами мозолистого тела, а также к общей активации нейропластического процесса в коре. Другие методики нейростимуляции (функциональная электрическая стимуляция, чрескожная электростимуляция периферической нервной системы, вибротерапия и электроконвульсивная терапия) не имеют доказанного самостоятельного эффекта, тем не менее, их применение возможно не в качестве самостоятельного метода лечения, а в дополнение к двигательным реабилитационным программам в рамках проведения комплексной нейрореабилитации.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МРТ ПОКОЯ У ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ
Физической основой бесконтрастной импульсной последовательности BOLD, применяемой при
проведении функциональной МРТ, является возможностью обнаруживать изменения гемодинамики в функционально активных участках головного мозга посредством отображения разницы между уровнями оксигенированного и дезоксигенированного гемоглобина, изменяющего магнитные свойства крови. Было доказано, что низкочастотные колебания указанного соотношения происходят даже при отсутствии активной внешней стимуляции, что и обосновало возможность применения функциональной МРТ покоя, позволяющей изучать и отображать различные связи между регионами головного мозга, зачастую не связанными напрямую анатомически. В исследованиях, направленных на оценку изменения сетей покоя у пациентов с рассеянным склерозом, были выявлены нарушения коннективности как в сети пассивного режима работы мозга, так и в сенсомоторной, когнитивной, таламической и мозжечковой сетях, при этом исследователи также отмечали повышение коннективности в зрительной и субкортикальной сетях. Отмечалась положительная корреляция между снижением коннективности и объемом вовлечения белого вещества (измеренного на Т2-ВИ), а также между степенью снижения коннективности и функциональным и когнитивным статусом пациентов. При этом изменения в таламической сети носили отрицательную обратную связь: ограничение коннективности коррелировало с лучшим нейрофизиологическим статусом, что позволяет предположить их компенсаторный характер. В работе Charalambous T. и соавторов (2018 г.)
также была выявлена положительная корреляция между степенью функциональных нарушений
на коннектограммах и клиническим статусом обследуемых пациентов (в том числе баллами по шкале EDSS). В последующих исследованиях Pasqua G. и коллеги (2020 г.) обнаружили повышение функциональной коннективности в сети пассивного режима работы мозга у пациентов с РС, а также повышение коннективности в лобно-теменных сетях и сети исполнительного контроля, причем корреляция изменений в последних сетях с показателями клинических шкал была невысокой. Общая коннективность на этом фоне была ниже, чем у здоровых добровольцев (что не противоречило данным предыдущих исследований), а степень снижения коннективности в базальных ядрах стойко коррелировала со степенью нарушения мобильности по данным теста на двадцать пять шагов. Также отмечалась прямая корреляция между степенью повышения коннективности в сети пассивного режима работы мозга и увеличением баллов по шкале EDSS, свидетельствующих об ухудшении функционального статуса пациентов. Закономерно, что изменения коннектома у пациентов с преобладанием различных клинических нарушений также отличаются друг от друга. Так, например, у пациентов с преобладанием двигательных нарушений было выявлено снижение коннективности между кортикальными регионами (лобными, теменными и височными, соответствующими первичной моторной и вспомогательной
сенсомоторной зонам) и островковыми зонами (глубоким серым веществом), тогда как коннективность между указанными кортикальными зонами, сенсомоторными сетями мозжечка и таламическими областями повышалась (что не противоречит данным вышеприведенных исследований). При этом у пациентов с преобладанием когнитивной симптоматики отмечалось снижение коннективности между мозжечком и лобно-островковыми регионами, а зоны повышения коннективности совпадали с данными обследования группы пациентов с двигательными нарушениями. Исследователи предположили, что выявленные изменения демонстрируют компенсаторное влияние функциональных сетей мозжечка. Отдельные исследователи предлагали использовать данные функциональной МРТ покоя для стратификации пациентов на функциональные группы (ранее предлагалось проводить деление на основании морфологической картины в зависимости от степени вовлечения белого вещества и кортикальной атрофии). У больных с преимущественным поражением белого вещества на Т2-ВИ было выявлено повышение коннективности в предцентральных извилинах лобных долей с обеих сторон, а также в области вспомогательной сенсомоторной зоны по сравнению с пациентами с преобладанием атрофии серого вещества, тогда как статистически значимых изменений по сравнению со здоровыми добровольцами выявлено не было. Анализ зон интереса (ROI) продемонстрировал снижение регионарной коннективности в центральной сенсомоторной зоне (М1), что коррелировало со степенью снижения функционального статуса и, соответственно, повышением баллов по шкале EDSS. Другие исследователи в качестве маркера разделения на функциональные
подгруппы предлагали использовать степень повышения регионарной коннективности в передних
отделах сети внимания и снижение силы узловой коннективности в сети пассивного режима работы мозга, а также силу узловой коннективности в зрительных сетях. В связи с неоднородностью получаемых данных исследования в данной области продолжаются.

ПРИМЕНЕНИЕ ФМРТ ПОКОЯ В ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ НЕЙРОРЕАБИЛИТАЦИИ
Неоднородность выявляемых изменений коннектома на дореабилитационном этапе создает определенные сложности в трактовке изменений после курсов восстановительной терапии, а также оценке эффективности отдельных ее методик. По мере прохождения комплексной нейрореабилитации у пациентов с рассеянным склерозом отмечали повышение функциональной коннективности между первичной соматосенсорной корой и вспомогательными моторными зонами, а также областью покрышки, в то время как коннективность между вспомогательными двигательными зонами и связанными участками мозжечка снижалась. По результатам исследования в качестве основного метода двигательной реабилитации была предложена сенсомоторная тренировка с преимущественным вовлечением супраспинальных отделов (применение направленной ходьбы и другие упражнения для выполнения определенного задания). По данным других исследователей, изучавших различие механизмов нейропластичности на фоне применения трудотерапии у пациентов с рассеянным склерозом и снижением моторной функции верхней конечности, в результате тренировок происходит не только перераспределение объема серого вещества, но и повышение функциональной коннективности в элементах сенсомоторной сети: при выполнении заданий правой рукой — в левой парагиппокампальной извилине, обеих нижних лобных извилинах и левом островке; при выполнении заданий левой рукой — повышение коннективности в левой фузиформной извилине, правой парагиппокампальной извилине и правой верхней лобной извилине. Дополнительно у правшей при выполнении заданий правой рукой происходит снижение активации в левой средней височной извилине и левой угловой извилине. Выявленные изменения коннектома носят нестойкий характер: исследование Tavazzi E. и соавторов (2018 г.) выявило повышение функциональной коннективности в области пред- и постцентральных извилин с обеих сторон (в первичной и вспомогательной сенсомоторных зонах) в ответ на тренировку ходьбы, при этом изменения стойко коррелировали с улучшением клинических функциональных показателей, но уже через три месяца не обнаруживались при контрольном исследовании, тогда как степень клинического восстановления функции сохранялась. По результатам отдельных исследований с применением двигательной реабилитации не только выявляется активация в других функционально зависимых регионах (в том числе повышение коннективности между таламусом и правой верхней лобной извилиной, а также левой средней лобной извилиной), но и отмечается наличие дополнительных положительных клинических и функциональных ответов — так, например, было выявлено повышение скорости обработки информации при оценке когнитивного статуса у пациентов. Исследования Huiskamp M. и коллег (2020 г.) также выявили сопутствующее улучшение когнитивных показателей у пациентов, участвовавших в забегах на 5 км, — отмечалось не только стойкое повышение моторной функции по результатам теста с шестиминутной ходьбой, но и повышение показателей SPART-теста, что позитивно коррелировало с повышением коннективности в сети пассивного режима работы мозга (в частности в гиппокампальной ее части). При этом, по данным Manca R. и соавторов (2021 г.), у пациентов с РС улучшение когнитивного статуса коррелировало непосредственно со снижением патологической активации в сети определения значимости и передней поясной коре, что отчасти может объясняться применением иных реабилитационных методик, в частности специализированных компьютерных программ, воздействующих на другие функционально активные области мозга. При оценке снижения утомляемости на фоне реабилитации терапией сопротивления у пациентов было выявлено повышение функциональной коннективности между левой нижней теменной извилиной и хвостатым ядром (что коррелировало с результатами клинических опросников), а также между лобными и правой островковой долями. Отдельного внимания заслуживают работы,
где доказывается роль функциональной МРТ покоя в качестве раннего маркера активации нейропластичности в ответ на проведенные реабилитационные мероприятия. По данным Bonzano
L. и соавторов (2019 г.), у пациентов, получавших комплексную двигательную реабилитацию, направленную на восстановление функции верхней конечности, на раннем этапе отмечалось только повышение функциональных показателей по данным МРТ, но не улучшение результатов прохождения теста с девятью колышками. Таким образом, применение фМРТ покоя позволяет не только углубленно изучать механизмы нейропластичности, но и может способствовать оценке
эффективности проводимой нейрореабилитации на ранних этапах и, как следствие, своевременной коррекции выбранного лечения.

МР-ТРАКТОГРАФИЯ У ПАЦИЕНТОВС РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ
Анатомическим субстратом функциональной коннективности является сохранность волокон белого вещества, проходящих между различными регионами головного мозга. Несмотря на активное внедрение импульсных последовательностей, отображающих состояние миелина в волокнах проводящих путей, в настоящее время главной методикой оценки состояния трактов остается диффузионно-тензорная томография (ДТИ). Установлено, что у пациентов с РС отмечается
выраженное снижение коэффициента фракционной анизотропии мозолистого тела по сравнению
со здоровыми добровольцами, а также снижение объема мозолистого тела при проведении морфометрии. Выявленные изменения коррелируют со степенью ухудшения клинико-функционального статуса пациентов, в том числе баллами по шкале EDSS, а также тяжестью течения заболевания, клиническим фенотипом, объемом поражения белого вещества и общим объемом мозга. Также было установлено, что применение МР-трактографии позволяет оценить микроструктурную организацию очагов демиелинизации с наличием кистозного атрофического компонента, причем у пациентов с большим количеством кистозно-трансформированных очагов были выявлены более стойкие функциональные нарушения, что отображает важность оценки
не только объема поражения белого вещества в целом, но и характера его изменений.
В оценке РС посредством диффузионно-тензорной трактографии применяют также относительно
новые методики, в том числе и построение изображений по технологии NODDI, разработанной
в 2012 году Zhang и коллегами. Методика позволяет оценить плотность нервного волокна, ориентацию и степень содержания ликвора в нем, что демонстрирует большую специфичность и чувствительность у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями по сравнению с традиционной количественной диффузионно-тензорной трактографией. В настоящее время МР-трактография редко применяется в качестве отдельной методики оценки результатов нейрореабилитации. Существуют отдельные исследования, выявляющие повышение коэффициента фракционной анизотропии в контралатеральных отделах мозолистого тела у пациентов с гемипарезом на фоне рассеянного склероза после прохождения курса терапии сопротивления, повышение аксиальной диффузивности в ипсилатеральной верхней затылочной извилине, повышение КФА в ипсилатеральной верхней височной извилине, а также снижение
средней и радиальной диффузивности в контралатеральном кортикоспинальном тракте.

У больных рассеянным склерозом зачастую сложно отделить адаптивные механизмы, связанные
с активацией нейропластического процесса, от дезадаптивных механизмов, в основе которых лежит продолжающаяся дегенерация нервных волокон. Тем не менее, накопление существующих знаний в дальнейшем позволит перейти к более персонализированному подходу в реабилитации каждого пациента.  В дальнейшем маршрутизация пациентов с рассеянным склерозом может выглядеть следующим образом:
1. Комплексное обследование с применением клинико-неврологического обследования (актуальных модифицированных шкал) и комплексной МРТ с оценкой коннектома головного мозга.
2. Выявление индивидуальных структурных и функциональных нарушений.
3. Планирование комплексной нейрореабилитации с учетом персональных потребностей пациента.
4. Оценка результатов проведенной нейрореабилитации с использованием комплексной МРТ
на раннем этапе, при необходимости — коррекция реабилитационных мероприятий.
5. Оценка результатов проведенной нейрореабилитации с использованием клинико-неврологических шкал для установления ее клинической эффективности, а также стойкости выявляемых изменений.

Коптева Ю.П., Агафьина А.С., Труфанов Г.Е., Щербак С.Г. Магнитно-резонансная томография коннектома в оценке результатов нейрореабилитации у пациентов с рассеянным склерозом (обзор литературы). Российский журнал персонализированной медицины. 2023;3(1):43-53.

09.04.2024