Современные подходы к ведению детей с гипофосфатазией

Гипофосфатазия (ГФФ) — прогрессирующее наследственное метаболическое заболевание, вызванное дефицитом тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ) в результате мутации в гене ALPL. Болезнь может проявиться внутриутробно,
в детстве или во взрослом возрасте. Ранний возраст дебюта обычно связан с более тяжелым, а поздний — с легким течением заболевания. Снижение активности ТНЩФ в первую очередь проявляется нарушением минерализации костей и развитием рахитических изменений. ГФФ характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений и прогноза для пациента — от легкого течения с незначительным поражением костей или исключительно зубочелюстной системы до тяжелых форм с выраженными деформациями скелета, поражением нервной системы, легких, почек, приводящих к инвалидизации и смерти, в том числе внутриутробной.

Точная распространенность заболевания остается неизвестной и может варьировать в зависимости от популяции, метода оценки и формы ГФФ. Этническая группа с самым высоким уровнем заболеваемости ГФФ — это меннониты в Манитобе, Канада. Сообщается, что в этой популяции 1 из 25 человек несет мутацию ALPL и примерно у 1 из 2500 новорожденных имеется летальная форма ГФФ. Распространенность тяжелых форм ГФФ оценивается в 1 на 100 000 рождений в Канаде. Молекулярное исследование показало, что частота тяжелых форм ГФФ в Европе составляет 1 на 300 000, но умеренные формы ГФФ, по результатам того же исследования, встречаются в 50 раз чаще. Данные о распространенности в Россииотсутствуют, однако предполагаемая частота появления тяжелых форм — 1 на 100 000.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Перинатальная форма (иногда называемая перинатальной летальной) характеризуется самым тяжелым течением, высокой летальностью, может диагностироваться пренатально при ультразвуковом исследовании внутриутробного ребенка или сразу после рождения. У новорожденных отмечаются:
• гипоминерализация скелета с укорочением конечностей и тяжелыми деформациями ребер, позвоночника, грудной клетки;
• гипоплазия легких, дыхательная недостаточность, необходимость кислородной поддержки;
• выраженная мышечная гипотония, вялое сосание;
• рвота, дегидратация, лихорадка, анорексия, запоры;
• мембранозный череп;
• внутричерепное кровоизлияние;
• судороги (витамин-В 6 -зависимые);
• миелофтизная анемия (вероятно, вследствие уменьшения объема функционирующего костного мозга);
• задержка роста, плохая прибавка массы тела;
• гиперкальциурия;
• нефрокальциноз;
• переломы, возникшие внутриутробно.

При инфантильной форме также отмечается тяжелое течение, характерны:
• выраженная гипоминерализация костной ткани;
• выраженные скелетные деформации, схожие с таковыми при перинатальной форме;
• гипоплазия легких, дыхательная недостаточность,
требующая кислородной поддержки;
• повышенная нервно-рефлекторная возбудимость,
витамин-В 6 -зависимые судороги;
• мышечная гипотония;
• гиперкальциемия и нефрокальциноз;
• отставание в физическом и моторном развитии;
• боли в мышцах и костях;

У детей с перинатальной и инфантильной формами болезни неправильное формирование костей черепа зачастую приводит к краниосиностозу и повышению внутричерепного давления, что может потребовать нейрохирургического лечения. В раннем возрасте летальный исход чаще всего наступает в результате тяжелой гипоминерализации костей скелета, обусловливающей деформации грудной клетки, гипоплазию легких, дыхательную недостаточность. При детской форме отмечается более благоприятное течение. Рахитические деформации скелета (чаще по типу genu valgum) развиваются постепенно и варьируют по степени выраженности, для них характерны:
• рахитическое поражение конечностей в виде укорочения и деформаций;
• краниосиностоз;
• повторные переломы,
• боли в костях и мышцах;
• скованность движений в суставах;
• задержка начала ходьбы и «утиная» походка;
• уменьшение грудной клетки в объеме за счет укорочения ребер;
• отставание физического и моторного развития;
• непрогрессирующая миопатия;
• гиперкальциемия и нефрокальциноз (реже, чем при инфантильной форме);
• преждевременное выпадение временных и постоянных зубов без кровотечения с несформированными или сформированными корнями (иногда с признаками наружной резорбции цемента и дентина корня).

Также имеются данные, что при сочетании ГФФ с тяжелой неврологической патологией, например ДЦП у детей, состояние может быть ошибочно расценено как тяжелый остеопороз, что приводит к неправильной тактике лечения. Для взрослой формы ГФФ характерны псевдопереломы, а также многократные плохо заживающие переломы костей, нередко требующие хирургического вмешательства. Преимущественно поражаются нижние конечности, возникают укорочение и деформации длинных трубчатых костей, походка пациентов нарушена, рост снижен. Нередко обнаруживаются хондрокальциноз, псевдоподагра и артропатии, сопровождаемые сильной болью, приводящие к нарушению трудоспособности и инвалидизации. Если выпадение зубов (с интактным корнем) является единственным проявлением болезни, устанавливается диагноз одонтогипофосфатазии.

ДИАГНОСТИКА
Диагноз ГФФ устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований, а также молекулярно-генетического анализа.

Критерии установления диагноза

Диагноз ГФФ может быть подтвержден на основании:
• характерных клинических проявлений в виде рахитических изменений скелета, неврологических, дыхательных расстройств, повреждения почек, задержки роста и развития;
• стойкого снижения уровня активности щелочной фосфатазы (ЩФ) (с учетом возраста и пола пациента) при отсутствии других возможных причин снижения активности;
• характерной рентгенологической картины нарушения формирования и роста костей — расширения метафизов, неравномерности оссификации, участков просветления, проецирующихся от зон роста в диафизы, истончения и гипоминерализации костной ткани.

Дифференциальная диагностика проводится с другими дисплазиями костной ткани, а также с болезнями, протекающими с рахитическими деформациями и/или остеомаляцией.

МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ

• Пациентам с ГФФ проводят физиотерапию и лечебную физкультуру, направленные на нормализацию мышечного тонуса и укрепление мышечного каркаса, с целью минимизации риска переломов и повышения физической активности, улучшения адаптации в обществе и повышения качества их жизни. Методики должны выбираться индивидуально, согласно возможностям пациента — как возрастным, так и функциональным. Также проводимые мероприятия должны выбираться таким образом, чтобы пациент / законные представители сохраняли приверженность им. Упражнения в воде обеспечивают умеренное сопротивление в условиях пониженной гравитации, что способствует укреплению мышц, минимизируя боль и снижая риск переломов.

Следует избегать контактных видов спорта или других активностей с возможными рисками травматизации. Прыжки и подскоки следует рекомендовать только по решению врача на основании состояния костной ткани. Возможно применение ортопедических устройств для коррекции деформаций и костных нарушений (по показаниям). Реабилитационные курсы (массаж медицинский, лечебная физкультура, посуставная гимнастика, позовая коррекция, гидропроцедуры, психолого-педагогическая помощь) желательно проводить в условиях дневного стационара с частотой 3–4 раза в год. Медицинский (лечебный) массаж — это метод лечения и профилактики, представляющий собой совокупность приемов дозированного механического воздействия на различные участки поверхности тела пациента, производимого руками массажиста. Массаж усиливает обменные процессы в коже, повышает мышечный тонус. Массаж следует начинать с поглаживания, далее переходят к разминанию мышц. В местах значительного снижения плотности костей выполняется вибрация. Массаж проводится курсами ежедневно или через день. Курс лечения — от 10 до 25 процедур с перерывами от 10 дней до 2 мес. Лечебная физкультура — это система применения самых разнообразных средств физкультуры в целях профилактики, лечения и реабилитации. Она должна включать как ежедневную гигиеническую гимнастику (зарядку), так и лечебную гимнастику. Составляют индивидуальную программу упражнений, которые также выполняются курсами. Обязательно включение в комплексную программу реабилитации работы медицинского психолога — как с самими пациентами, так и с членами их семей. Поскольку заболевание носит прогрессирующий характер, необходимо помочь пациенту «принять» диагноз, адаптировать его к жизни, дать возможность максимально реализовать его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем. Ввиду частой сочетанной неврологической патологии также необходимо проведение занятий с медицинским психологом с целью коррекции возможного когнитивного дефицита у пациентов. Также важно включение занятий с логопедом для предупреждения и коррекции речевых нарушений. Система коррекционно-логопедической работы с детьми предусматривает раннее начало онтогенетически последовательного логопедического воздействия, опирающегося на сохранные функции. В основе коррекционных мероприятий лежит принцип двигательно-кинестетической стимуляции.

Баранов А.А., Батышева Т.Т., Быкова О.В., Вашакмадзе Н.Д., Вислобокова Е.В., Витебская А.В., Вишнева Е.А., Воинова В.Ю., Журкова Н.В., Захарова Е.Ю., Кисельникова Л.П., Костик М.М., Куцев С.И., Маргиева Т.В., Намазова-Баранова Л.С., Михайлова С.В., Моисеев С.В., Нагорнова Т.С., Селимзянова Л.Р., Семячкина А.Н., Смирнова О.Я., Федосеенко М.В., Пищальникова С.В. Современные подходы к ведению детей с гипофосфатазией. Педиатрическая фармакология. 2023;20(4):318-336.

19.06.2024