EBF3-ассоциированный синдром гипотонии, атаксии и задержки психического развития – маска церебрального паралича

Церебральный паралич (ЦП) – это гетерогенная группа расстройств, сопровождающихся непрогрессирующим нарушением движения и контроля позы, возникающих в результате воздействия повреждающих факторов на развивающийся мозг плода или новорожденного. Частота ЦП составляет 2–3 случая на 1000 детей; высокий риск развития нарушений отмечается среди преждевременно родившихся детей, особенно с низкой массой тела при рождении. Выраженная инвалидизация при ЦП обусловлена частым сочетанием двигательных расстройств с когнитивными, коммуникативными нарушениями, эпилепсией, нарушениями зрения и слуха. В зависимости от преобладающих двигательных нарушений принято выделять спастические (диплегия, тетраплегия, гемиплегия), дискинетические (дистония, хореоатетоз) и атаксические формы.

С активным внедрением в клиническую практику методов секвенирования нового поколения выявляемость генетических форм ЦП значительно увеличилась. Проведение полноэкзомного секвенирования у пациентов со спорадическими формами ЦП в 14–53 % случаев позволяет выявить моногенные заболевания. По данным разных авторов, патогенные вариации числа копий являются факторами развития фенокопий ЦП в 4–31 % случаев. Именно технологии NGS все чаще позволяют обнаружить патогенные варианты в широком спектре генов, участвующих в контроле миграции нейронов и формировании коры, приводящие к нарушениям нейроонтогенеза.

В данной статье авторы описали семейный случай, включающий 3 пациентов с гетерозиготным патогенным вариантом в гене EBF3, ассоциированный с фенокопией ЦП.

Описание клинического наблюдения

1. Пробанд – девочка в возрасте 2,5 года, родилась от 2-й беременности, протекавшей без особенностей, 2-х срочных родов путем экстренного кесарева сечения (многоводие). Масса тела при рождении 3630 г, рост 51 см, оценка по шкале Апгар в конце 1-й минуты – 6 баллов, через 5 мин – 8 баллов.  

Переведена в отделение патологии новорожденных с направительным диагнозом: «Церебральная ишемия с синдромом мышечной дистонии, неонатальная желтуха». Голову держит с 4 мес, садится с 11 мес, выполняет шаговые движения при основательной поддержке с 18 мес. При осмотре в возрасте 2,5 года: обращенную речь понимает частично, на свое имя откликается эпизодически; экспрессивная речь преимущественно лепетная. Невербальный интеллект и концентрация внимания снижены. Эмоции малодифференцированы, поведение адекватное. Циркадный ритм не нарушен. Моторные навыки: двигательная активность снижена, повороты головы не ограничены, самостоятельно садится и сидит.

Фенотип: вытянутое лицо, высокий лоб, гипотелоризм, глубоко посаженные глаза, голубые склеры, высокая переносица, маленькие низко расположенные уши, приращенные мочки ушей, короткий подбородок, микрогнатия. В возрасте 2 лет проведена МРТ головного мозга, отмечены признаки перивентрикулярной лейкомаляции, единичного очага глиоза левой лобной доли, арахноидальной кисты левой височной доли, невыраженного расширения верхней мозжечковой цистерны, умеренных атрофических изменений зрительных нервов.

2. Мальчик в возрасте 3,5 года – брат пробанда (сибс). Ребенок от 1-й, не отягощенной беременности, 1-х родов на сроке 36 нед (тазовое предлежание) путем экстренного кесарева сечения. Масса тела при рождении 4125 г, рост 53 см. Оценка по шкале Апгар в конце 1-й минуты – 4 балла, через 5 мин – 5 баллов, через 10 мин – 6 баллов. Интранатальная асфиксия, нарастающая дыхательная недостаточность, в связи с чем ребенок был переведен в отделение реанимации, где находился на искусственной вентиляции легких в течение 2 дней.

Фенотип: вытянутое лицо, высокий лоб, прямые брови, гипотелоризм, глубоко посаженные глаза, голубые склеры, высокая переносица, маленькие, низко расположенные уши, приращенные мочки ушей, короткий подбородок, микрогнатия, зубная диастема.

По данным МРТ головного мозга в возрасте 2 лет 9 мес: вентрикуломегалия, умеренно выраженные перивентрикулярные глиозные изменения, расширение периваскулярных пространств Вирхова–Робина, мелкий очаг кистозной трансформации в шишковидной железе, гипоплазия мозолистого тела, умеренное расширение ретроцеребеллярного пространства за счет гипоплазии мозжечка.

3. Мать пробанда и сибса, 31 год. Признана инвалидом с детства по поводу ДЦП. В неврологическом статусе: глазодвигательные нарушения (конвергирующий страбизм, горизонтальный мелкоразмашистый нистагм), речевые расстройства (мозжечковая дизартрия), двигательные нарушения (тетрапарез, более выраженный в нижних конечностях, диффузная мышечная гипотония, GMFCS II) и выраженный когнитивный дефицит. Фенотип: брахицефалическая форма черепа, высокий лоб, эпикант, маленькие уши, приращенные мочки ушей, короткий широкий подбородок, прогнатия, зубная диастема. По данным МРТ головного мозга отмечаются единичные мелкие супратенториальные очаги глиоза, неоднородная структура гипофиза очагового характера.

Обсуждение.

Варианты в гене EBF3, локализованном на хромосоме 10q26.3, зарегистрированы в базе данных OMIM и представлены как причина формирования неврологического синдрома, характеризующегося врожденной гипотонией, задержкой психомоторного развития, умственной отсталостью с задержкой речи и атаксией, часто связанной с гипоплазией мозжечка. Белок EBF3 представляет собой фактор транскрипции, который экспрессируется в клетках Кахаля – Ретциуса, ранних нейронах, заселяющих маргинальную зону коры головного мозга в кортикогенезе, и по всей площади мозга уже через 11,5 сут после зачатия. Белок EBF3 гетеродимеризуется с EBF2, который играет роль в миграции клеток Пуркинье и формировании зачатков мозжечка. По данным ряда авторов, EBF3 является прямой мишенью фактора транскрипции гена ARX, который вовлечен в нарушения развития нервной системы как со структурными аномалиями головного мозга, так и без них.

Вывод: С учетом представленного семейного случая и описаний в мировой литературе можно сделать вывод, что значительные нарушения в развитии психомоторных навыков с мышечной гипотонией и атаксией, диагностированные в младенчестве или раннем возрасте, могут быть диагностическими маркерами HADDS с дальнейшей верификацией с помощью молекулярно-генетических методов.

Таким образом, ЦП является в большей степени собирательным, нежели диагностическим понятием, потенциально объединяющим разнообразные заболевания, этиология которых не всегда однозначна, и в каждом случае ЦП имеет конкретную первичную причину. Это создает большие трудности для лечения и реабилитации ребенка, прогноза его жизни, для профилактики повторных случаев заболевания в семье. Наличие недифференцированных нарушений моторного развития и поддержания позы без четких МРТпризнаков, сочетание ЦП с пороками развития головного мозга, задержкой нейропсихического развития и особенно повторные случаи ЦП в семье служат поводом для исключения генетической природы заболевания с использованием технологий NGS. В связи с этим всем врачам педиатрического профиля следует сохранять клиническую настороженность в отношении генетических фенокопий ЦП.

Источник: Афандиева Л.З., Гайнетдинова Д.Д., И Д.В. EBF3-ассоциированный синдром гипотонии, атаксии и задержки психического развития – маска церебрального паралича (описание клинического случая).Нервно-мышечные болезни. 2024;14(2):6877. 

15.11.2024