Мукополисахаридоз II типа: эффективность ферментозаместительной терапии

Мукополисахаридоз II типа (МПС II) — тяжелое, инвалидизирующее заболевание, приводящее к развитию тяжелых осложнений. Патология сердечно-сосудистой системы является наиболее частым и серьезным проявлением МПС II. В связи с этим основная цель ферментозаместительной терапии (ФЗТ) и симптоматической терапии больных МПС II — предупреждение и/или прекращение прогрессирования симптомов сердечной недостаточности. Международные и отечественные исследования кардиоваскулярной системы пациентов с МПС II в основном проведены на небольших группах участников, поэтому целью исследования был анализ эффективности идурсульфазы и ее влияние на сердечно-сосудистую систему у пациентов с МПС II.

Исследование было проведено на базе ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России. Специалисты проанализировали данные 117 пациентов (30 девочек) в возрасте от 6 мес до 17 лет, из них 23 (19,6%) ребенка с МПС I типа, 55 (47%) — с МПС II, 24 (20,5%) — с МПС III, 7 (6%) — с МПС IV, 8 (7%) — с МПС VI. На момент госпитализации медиана длительности болезни пациентов составила 3 (1; 7) года, медиана возраста — 7 (4; 9) лет.

При госпитализации в клинику всем пациентам проводилось эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование, измерена конечно-диастолическая толщина межжелудочковой перегородки, конечно-систолический и конечно-диастолический размеры левого желудочка, конечно-диастолическую толщина задней стенки левого желудочка, диаметр полости левого предсердия; рассчитан конечно-систолический, конечно-диастолический и ударный объемы левого желудочка по L. Teichholz и Simpson. Учитывая детский возраст и зависимость от росто-весовых параметров, оценка ЭхоКГ-параметров сердца проводилась в относительных Z-единицах. В норме показатель не должен превышать 2 отклонений от среднего.

Не все пациенты получали патогенетическую терапию непрерывно, временной интервал в лечении 12 детей с МПС II составил от 1 до 7 мес. При отсутствии ФЗТ у всех пациентов выявлено ухудшение состояния: инверсия сна — у 3, нарастание слабости, утомляемость — у 9, нарушение походки и утрата двигательных навыков — у 7, утрата речи — у 2, псевдобульбарный синдром — у 2.

Учитывая высокую частоту встречаемости кардиоваскулярной патологии и ее прогрессирующее течение, исследование состояния сердечно-сосудистой системы проводилось дважды: на момент первичной и повторной госпитализации на фоне проведения ФЗТ. Все дети получали по 0,5 мг/кг идурсульфазы еженедельно.

Изменения со стороны сердца выявлены у 85% пациентов с МПС вне зависимости от типа заболевания. Средний возраст выявления кардиоваскулярных нарушений составил 5,0 ± 0,4 года. У 89% пациентов с МПС II изменения в сердце выявлялись в возрасте 4,5 ± 0,5 года. Наиболее часто сердечно-сосудистая патология у пациентов была представлена клапанными нарушениями, артериальной гипертензией, нарушением ритма сердца, редко — легочной гипертензией.

Авторами было проведено динамическое наблюдение и обследование 35/55 пациентов с синдромом Хантера, получавших ФЗТ (средний возраст 81,5 ± 50,2 мес).

Наиболее часто у пациентов данной группы выявлялась патология митрального клапана. Умеренный стеноз митрального клапана в сочетании с недостаточностью 2-й степени выявлен у 3 больных, недостаточность аортального клапана со стенозом — у 2. Вследствие значительного снижения эластичности аорты ее дилатация выявлена у 5 (9%) детей (Z-score 2,5–4,5). Тахикардия была диагностирована практически у каждого второго ребенка с МПС II, гипертрофическая кардиомиопатия — у 11% детей.

Артериальную гипертензию при поступлении имели 3% пациентов. Однако, при проведении суточного мониторирования артериального давления данная патология была выявлена у 14,5% детей с различными типами МПС. Следует отметить, что артериальная гипертензия отмечена в 16% случаев при МПС II. За время наблюдения значимое улучшение/ухудшение показателей артериального давления на фоне ФЗТ не выявлено, состояние пациентов оставалось стабильным.

Легочная гипертензия наблюдалась у двух пациентов с синдромом Хантера при первичной госпитализации. По мере прогрессирования состояния легочная гипертензия появилась еще у 2 человек. Среднее давление в легочной артерии составило 38 ± 6 мм рт. ст. У остальных детей, получавших ФЗТ, давление в легочной артерии оставалось в пределах нормы.

Кардиомиопатия была диагностирована у 6 больных синдромом Хантера. Диагноз установлен на основании жалоб (одышка, утомляемость), физикального осмотра и данных инстументального обследования. На ЭхоКГизображениях определялись гипертрофия стенки левого желудочка, снижение фракции выброса и расширение камер сердца с увеличением конечно-систолического и/или конечно-диастолического размеров и/или объемов левого желудочка. У 40% пациентов с различными типами МПС было выявлено увеличение индекса массы левого желудочка, среди больных МПС II — у 33%.

Наибольшее число детей с высоким функциональным классом по Ross отмечено среди больных синдромом Хантера. Функциональный класс II был диагностирован у 42%, функциональный класс III — у 13% пациентов этой группы. При динамическом наблюдении у пациентов с синдромом Хантера на фоне проводимой патогенетической и симптоматической терапии не выявлено ухудшения кардиоваскулярных проявлений болезни и увеличения функционального класса.

ФЗТ эффективно действует на ряд клинических проявлений заболевания, имеет хороший профиль безопасности, улучшает выживаемость, но она не может эффективно воздействовать и полностью остановить прогрессирование заболевания при назначении ее в поздние сроки, когда состояние пациента становится тяжелым. Значительное улучшение качества жизни происходит при инициации ФЗТ в раннем возрасте. Важным результатом данного исследования является тот факт, что прерывание ФЗТ на период от 1 до 7 мес у 12 пациентов привело к ухудшению состояния во всех случаях вплоть до развития необратимых последствий — утраты речи и способности самостоятельно передвигаться. Это говорит о том, что ФЗТ должна проводиться регулярно и длительно, и не прерываться без веских на то оснований.

По данным исследования, кардиоваскулярные изменения были выявлены у 89% детей с МПС II. Наиболее часто были выявлены недостаточность митрального клапана (80% случаев); патология других клапанов встречалась реже. Нужно отметить, что оценка состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов в ряде случаев затруднительна вследствие скелетных нарушений, особенностей поведения, когнитивных нарушений. Тугоподвижность крупных и мелких суставов осложняет измерение пульса, контроль артериального давления на конечностях. Затруднена и оценка шума над сонной артерией из-за короткой шеи. Выраженные дыхательные нарушения препятствуют аускультации сердца.

Авторы выявили клинико-инструментальные признаки кардиомиопатии у 11% больных синдромом Хантера. Кардиомиопатия часто встречается при различных мета болических заболеваниях. Основной механизм развития кардиомиопатии состоит в отложении продуктов метаболизма в цитоплазме или лизосомах кардиомиоцитов. Инфильтративные изменения с накоплением нерасщепленных макромолекул в миоцитах или интерстиции миокарда приводят к увеличению толщины стенки без фактической гипертрофии миоцитов. Мы выявили увеличение массы миокарда у 40% больных МПС и у каждого третьего пациента с синдромом Хантера. Инфильтрация гликозаминогликанов сердца может стать причиной развития осложнений и, соответственно, ранних летальных исходов.

Впервые термин «инфильтративная кардиомиопатия» предложили J. Seward и соавт., что наиболее приемлемо для пациентов с МПС. Анализ данных функциональных классов сердечной недостаточности по Ross у 35 пациентов с кардиомиопатией при динамическом наблюдении показал, что в 89% случаев на фоне ФЗТ состояние по кардиоваскулярным проявлениям было стабильным.

Ферментозаместительная терапия препаратом идурсульфазой является эффективным и безопасным методом терапии пациентов с синдромом Хантера. Раннее начало терапии улучшает состояние пациентов и предупреждает развитие или замедляет прогрессирование уже имеющихся изменений со стороны кардиоваскулярной системы. Комплексное обследование и инициация ФЗТ в первые годы жизни помогут избежать развития тяжелых осложнений, привести к снижению числа летальных исходов и увеличению выживаемости пациентов.

Источник: «Мукополисахаридоз II типа: эффективность ферментозаместительной терапии» Н.Д. Вашакмадзе, Л.С. Намазова-Баранова, Н.В. Журкова, Е.Ю. Захарова, Г.В. Ревуненков, Т.В. Лобжанидзе, М.А. Бабайкина

https://vsp.spr-journal.ru/jour/article/view/2264 Том 18, № 6 (2019)

Метки: научные исследования

25.03.2020