Результаты терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков с использованием протокола GPOH-HD-2003
В структуре онкологической заболеваемости у детей младше 13 лет лимфома Ходжкина (ЛХ) занимает 4,6 %, у подростков – 16 %. В раннем детском возрасте заболевание диагностируется крайне редко. ЛХ у детей является потенциально излечимой у абсолютного большинства пациентов и характеризуется благоприятным прогнозом. После окончания программной терапии показатели общей выживаемости (ОВ) достигают 90%.
На базе ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы» в рамках протокола GPOHHD-2003 было проведено исследование, в котором приняли участие 62 пациента младше 18 лет с морфологически подтвержденным диагнозом ЛХ. Критериями исключения являлись: рецидив ЛХ, ЛХ как вторичная опухоль, предшествующие ХТ или ЛТ.
Из включенных в исследование пациентов соотношение мальчики:девочки составило 35:27 (56 %:44 %). Возраст пациентов до начала специфической терапии был от 4,7 до 17,6 года, медиана возраста составила 13,3 года. Подростки старше 13 лет преобладали и среди мальчиков (63 %), и среди девочек (81 %). Возраст девочек до начала специфической терапии варьировал от 7 до 17 лет, медиана возраста составила 14 лет. Возраст мальчиков до начала специфической терапии варьировал от 4,7 до 17,6 года, медиана возраста составила 12,8 года.
Пациентами детского возраста считались мальчики и девочки младше 13 лет, подросткового возраста – 13 лет и старше. У всех пациентов диагноз ЛХ был морфологически верифицирован. Гистологический диагноз устанавливался при исследовании биопсийного материала с обязательным иммуногистохимическим исследованием полученного при открытой биопсии пораженного ЛУ или иного органа.
Определение стадии заболевания осуществлялось при проведении КТ мягких тканей шеи, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием или позитронноэмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой, совмещенной с КТ (ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ). В данном исследовании в целях уточнения распространенности поражения 56 пациентам инициально проводилась КТ, 6 больным – ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ. Всем пациентам выполнялись ультразвуковое исследование всех групп периферических ЛУ, органов брюшной полости и малого таза, пункционная биопсия костного мозга, трепанобиопсия костного мозга. При наличии показаний – магнитно-резонансная томография (МРТ).
После проведения 2 курсов ПХТ у всех пациентов оценивался ответ на терапию. Его определение проводилось по данным КТ или ПЭТ-КТ инициально пораженных регионов. У 51 ребенка КТ использовалась на всех этапах: для стадирования заболевания, контроля терапии (после 2-го курса ПХТ) и оценки эффективности лечения (после 4-го и 6-го курсов ПХТ). Одиннадцати пациентам на разных этапах терапии выполнялась ПЭТ-КТ.
После окончания ПХТ все пациенты направлялись на проведение ЛТ. Стадирование ЛХ осуществлялось согласно классификации Ann Arbor 1971 г., которая до настоящего времени считается стандартом для определения стадии данного заболевания у детей.
I стадия. Вовлечение одной группы ЛУ или 1 экстранодальный очаг поражения. II стадия. Вовлечение 2 и более групп ЛУ по одну сторону диафрагмы или 1 экстранодальный очаг поражения в сочетании с поражением одной или более групп ЛУ по одну сторону диафрагмы (IIE). III стадия. Вовлечение ЛУ или регионов по обе стороны диафрагмы, которое может сопровождаться поражением селезенки (IIIs), наличием другого экстранодального очага (IIIE) или их сочетанием (IIIEs). IV стадия. Диссеминированное поражение одного или нескольких нелимфатических органов и тканей с/без поражения ЛУ. Поражение печени и/или костного мозга всегда относится к стадии IV.
Для клинической характеристики в соответствии с данной классификацией применялись литерные обозначения: А (отсутствие симптомов интоксикации), В (наличие хотя бы одного из системных симптомов: необъяснимое повышение температуры тела выше 38 ºС, потеря 10 % и более от массы тела в течение предыдущих 6 мес, «проливные» ночные поты, кожный зуд, сыпь).
В зависимости от стадии заболевания пациенты были разделены на 3 ТГ:
- Всем пациентам ТГ-1 женского пола проводилось 2 курса ОРРА (винкристин, прокарбазин, преднизолон, доксорубицин), мужского пола – ОЕРА. Пациенты ТГ-1 дальнейшей ХТ не получали.
- Пациентам ТГ-2 и ТГ-3 проводились еще 2 или 4 курса ХТ соответственно. Девочки получали 2 или 4 курса СОРР, мальчики – COPDAC (циклофосфамид, винкристин, преднизолон, дакарбазин).
ЛУ считались пораженными, если их максимальный размер превышал 2 см, и интактными, если их максимальный размер составлял менее 1 см. ЛУ считался сомнительным в случае размеров от 1 до 2 см, решение вопроса о его поражении принималось, исходя из данных клинической картины и ответа на терапию (если пораженные ЛУ после терапии хорошо сократились, а размеры сомнительного ЛУ остались прежними, он считается не вовлеченным). Объем опухоли определялся как произведение 3 размеров опухоли (a, b, и c) или по формуле V = (a × b × c)/2 (если пораженный ЛУ или конгломерат ЛУ были эллипсоидной формы). Ответ на терапию определялся согласно ответу опухоли во всех пораженных областях.
Ответ на ХТ после 2, 4 или 6-го курсов определялся как полная ремиссия, если уменьшение опухоли составляло 95 % и остаточный объем опухоли ≤ 2 мл. Неподтвержденная полная ремиссия (НПР) определялась, если сокращение объема опухоли составляло 75 % или остаточный объем опухоли ≤ 2 мл, частичная ремиссия – если объем опухоли составлял 50 % от первоначального или остаточный объем опухоли ≤ 5 мл.
Все пациенты ТГ-1 получали 2 индукционных цикла: ОРРА – для девочек, ОЕРА – для мальчиков. Пациенты ТГ-2 и ТГ-3 получали 2 или 4 курса соответственно: СОРР (девочки), COPDAC (мальчики).
Курс ОРРА включает преднизолон 60 мг/м2 перорально (п/о) в дни 1–15; винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно (в/в) в дни 1, 8, 15; прокарбазин 100 мг/м2 п/о в дни 1–15; доксорубицин 40 мг/м2 в/в в дни 1, 15. Курс ОЕРА включает преднизолон 60 мг/м2 п/о в дни 1–15; винкристин 1,5 мг/м2 в/в в дни 1, 8, 15; доксорубицин 40 мг/м2 в/в в дни 1, 15; этопозид 125 мг/м2 в/в в дни 1–5. СОРР включает циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в дни 1, 8; винкристин 1,5 мг/м2 в/в в дни 1, 8; прокарбазин 100 мг/м2 п/о в дни 1–15; преднизолон 40 мг/м2 п/о в дни 1–15. COPDAC идентичен СОРР за исключением замены прокарбазина дакарбазином в дозировке 250 мг/м2 в/в в дни 1–3. Токсичность ХТ оценивалась по критериям токсичности CTCEA v.3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, 2006 г.) [25]. После окончания ПХТ пациенты всех ТГ проходили ЛТ первично пораженных областей с ограниченными полями облучения. Такие облучаемые зоны, как верхняя и нижняя части шеи; надключичные области; верхнее, среднее, нижнее средостение; верхние и нижние парааортальные области облучаются с максимальным снижением воздействия на здоровые окружающие ткани. Стандартная СОД составила 19,8 Гр (фракции по 1,8 Гр). На области, где опухоль сократилась менее чем на 25 %, был рекомендован буст 30 Гр. На области с остаточной массой опухоли > 100 мл – буст 35 Гр. У пациентов с IV стадией и поражением легких они облучались в том случае, если очаги в легочной ткани определялись после 2 циклов ПХТ. СОД на легкие и печень составила 12–15 Гр (фракции по 1–1,2 Гр).
Нейтропении не было отмечено в 15 % случаев после проведения ОЕРА у мальчиков и в 20 % – после проведения ОРРА у девочек (p > 0,05). Нейтропения I–II степени наблюдалась в 45 % случаев после проведения ОЕРА у мальчиков и в 33 % – после проведения ОРРА у девочек (p > 0,05). Нейтропения III–IV степени развивалась в 40 % случаев после проведения курсов ОЕРА у мальчиков и в 47 % – после проведения ОРРА у девочек (p > 0,05). Таким образом, достоверных различий в частоте возникновения нейтропении при проведении курсов ОЕРА и ОРРА выявлено не было.
Авторы выяснили, что нейтропения III–IV степени после проведения курса COPDAC развивалась в 9 % случаев, после СОРР – в 26 % (p < 0,01). Нейтропения I–II степени после проведения COPDAC была выявлена в 33 % наблюдений, после СОРР – в 44 % (p > 0,05). Нейтропения отсутствовала в 57 % случаев после проведения COPDAC и в 30 % – после проведения СОРР (p < 0,01). Исходя из полученных данных, среди пациентов миелотоксичность курса СОРР оказалась более выраженной по сравнению с COPDAC.
При анализе частоты возникновения нейтропении III–IV степени у пациентов различных ТГ не было выявлено нарастания миелотоксичности в зависимости от продолжительности терапии. Из 3 пациентов ТГ-1 нейтропения III–IV степени отмечалась у 2 мальчиков, из 30 больных ТГ-2 – у 25 (11 мальчиков, 14 девочек), из 29 пациентов ТГ-3 – у 23 (12 мальчиков, 11 девочек).
Эффективность программной терапии по протоколу GPOH-HD-2003 По результатам контрольного обследования после окончания программной ХТ у 18 % пациентов (n = 11) установлена общая полная ремиссия (ОПР), у 31 % (n = 19) – парциальная ремиссия (ПР), у 52 % (n = 32) – НПР
У пациентов ТГ-1 в 67 % случаев (n = 2) установлена ОПР, в 33 % (n = 1) – НПР. У больных ТГ-2 ОПР установлена в 16 % случаев (n = 5), НПР – в 57 % (n = 17), ПР – в 27 % (n = 8). Среди пациентов ТГ-3 ОПР установлена в 14 % случаев (n = 4), НПР – в 48 % (n = 14), ПР – в 38 % (n = 11).
Результаты программной терапии Медиана наблюдения пациентов составила 48,12 мес. Не было зафиксировано ни одного случая летальности, обусловленного проведением терапии в рамках протокола GPOH-HD-2003.
Показатели 5-летних ОВ, БРВ и БСВ свидетельствуют о высокой эффективности программной терапии ЛХ по протоколу GPOH-HD-2003 вне зависимости от стадии заболевания.
А.С. Наумова, О.А. Тиганова, Л.И. Ильенко, Д.Б. Лаврухин, К.Л. Кондратчик, О.И. Байбак, Г.О. Бронин, М.А. Мальцева, Г.Н. Махмудова, Т.Ж. Махортых, О.Ю. Муторова, Н.В. Непокульчицкая, Т.С. Сапелкина, И.Я. Томилин, О.Ю. Фукс, Е.А. Шершакова
Метки: научные исследования, онкология
21.05.2020