Ожирение и нарушения циркадных ритмов сна и бодрствования
Специалисты ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» подготовили обзор, в котором рассмотрели потенциальную роль циркадной системы, включающей цикл «сон – бодрствование» и ритм секреции мелатонина, в избыточном накоплении жировой ткани и формировании ожирения.
Сон – периодически возникающее, естественное физиологическое состояние, характеризующееся определённой цикличностью, значительным ограничением двигательной активности, снижением мышечного тонуса и ответа на раздражители. Люди тратят около трети своей жизни на сон, а его качество определяет общий уровень здоровья, как состояния полного социального, психического, эмоционального и физического благополучия.
В настоящее время сон рассматривается как активное состояние, сложный функционально-хронобиологический процесс. Сон включает в себя ряд последовательных фаз и стадий, а именно, фаза медленного сна (ФМС): 1-я стадия – дремота, 2-я стадия – лёгкий сон, 3-я стадия – умеренно глубокий сон и 4-я стадия – глубокий сон, и фаза быстрого сна (ФБС), которые составляют полный цикл, повторяющийся 4–6 раз в течение ночи. Длительность одного цикла у здоровых людей относительно стабильна и составляет 60–90 минут. Сон является неотъемлемой частью здоровья человека, выполняя определённые функции: во время ФМС происходит восстановление гомеостаза мозга и обменных процессов, оптимизация управления внутренними органами; основной функцией ФБС является психическая адаптация.
Развитие патологического состояния во многом обусловлено возникновением рассогласованности функций между собой – десинхронозом. Принято выделять два типа десинхроноза: внешний и внутренний.
К признакам внешнего десинхроноза относят неадекватность индивидуального ритма больных внешним датчикам времени, к внутренним – нарушение взаимоотношений нескольких биоритмов данного больного между собой. Если кратковременный десинхроноз можно рассматривать как реакцию адаптации на изменение временных отношений с внешней средой, то длительное рассогласование функций организма приводит к формированию стойких патологических состояний.
Примерами ритмических физиологических процессов являются цикл «сон – бодрствование», суточные изменения температуры тела, мочеобразования, уровня АД, фазы нормального сна, периодическая деятельность пищеварительного тракта, секреция гормонов, ритмы дыхания и сердечной деятельности, менструальный цикл и пр. При этом лишь один ритм чётко зависит от чередования светлого и тёмного периодов и функционирования СХЯ – это ритм секреции мелатонина. Все виды позвоночных, имеют повышенную выработку мелатонина шишковидной железой и его секрецию в течение ночи с минимальным синтезом данного гормона в течение дня.
Циркадный ритм секреции мелатонина необходим для регуляции нормального цикла «сон – бодрствование», который важен для оптимального здоровья. В современном темпе жизни с ростом урбанизации и модернизации общества, люди изменили функционирование СХЯ, нарушив тем самым ритм выработки мелатонина и организацию цикла «сон – бодрствование» путём распространённого использования искусственного света в естественный тёмный период суток, что приводит к подавлению естественной секреции мелатонина.
Беспокойство вызывают случаи нарушения гигиены сна у детей (активные игры или просмотр ТВ в позднее время, сон с включённым ярким светом и т. д.), что также может привести к серьёзным изменениям циркадных ритмов и последствиям для детского организма. Кроме того, известно, что во время подросткового периода большое влияние на физиологические паттерны сна оказывают психосоциальные факторы. В исследованиях показано, что для подростков характерны более короткая продолжительность сна, более позднее отхождение ко сну и большие расхождения между графиками сна в будние и выходные дни, при этом от 45 до 80 % подростков испытывают недостаток сна во время учебной недели. Все эти особенности цикла «сон – бодрствование» в подростковом возрасте могут изменять регуляцию циркадных ритмов, что в свою очередь приведёт к ещё более значимым нарушениям сна, и, как следствие, проблемам со здоровьем и академической успеваемостью.
В последние годы пристальное внимание обращено к роли сна и его нарушений в развитии многих хронических заболеваний, в том числе ожирения. Крупномасштабные исследования ассоциации метаболических нарушений и общей продолжительности сна провели учёные среди детей и взрослых. Так, Shan и соавт. Пришли к выводу, что продолжительность сна имеет U-образную связь с распространением сахарного диабета 2-го типа. Обратная связь между продолжительностью сна и ожирением была показана в обсервационных исследованиях. Как отмечалось ранее, подростковый возраст является критическим периодом, для которого характерен синдром задержки фазы сна, приводящий, к общему дефициту сна. Таким образом, подростки могут быть особенно уязвимы к изменениям веса, связанным с недостаточным или неполноценным сном.
Также было показано, что изменения в архитектуре сна, сопровождающие разнообразные расстройства сна, способствуют нарушению метаболизма глюкозы.
Ещё одной серьёзной проблемой, способствующей увеличению массы тела, является нарушение сроков приёма пищи в течение дня, когда она потребляется в вечернее и ночное время, синдром ночной еды. У таких людей, как правило, изменена секреция физиологических маркеров, участвующих в регуляции аппетита, таких как грелин, лептин, инсулин. По данным Salgado-Delgado и соавт., было показано, что при приёме пищи во время, предназначенное для сна, увеличение массы тела является более значимым, чем при потреблении идентичного количества калорий в течение естественного периода активности.
Учитывая вышеизложенное, всё больше данных свидетельствует о решающей роли дефицита сна и десинхроноза в развитии кардиометаболических нарушений. Известно, что адипоциты синтезируют и секретируют ряд биологически активных веществ, например, адипонектин, резистин, лептин, адреномедулин, цитокины и др., которые прямо или косвенно влияют на потребление пищи, метаболическую активность и состояние микроциркуляторного русла. Кроме того, есть много гормонов, вырабатываемых в кишечнике, (грелин и др), которые влияют на аппетит, потребление пищи, отложение жира и обмен веществ. Нарушения в выработке или выделении этих факторов могут оказать влияние на сроки приёма пищи и количество жира, который откладывается в организме. Однако этот аспект ожирения по-прежнему остаётся спорным и заслуживает большего внимания.
На сегодняшний день перспективным и быстроразвивающимся направлением в области здравоохранения является хрономедицина, главный принцип действия которой заключается в оптимальной координации времени терапии и дозирования. Учитывая тот факт, что ожирение является как следствием, так и причиной нарушений циркадного ритма, растёт число исследований и разработок в отношении медикаментозной и немедикаментозной терапии данной патологии и её осложнений с позиций хронобиологии и хрономедицины.
Нефармакологические аспекты
В настоящее время всё большее количество хронобиологических исследований подчёркивают важность соблюдения сроков приёма пищи и, следовательно, необходимость разработки специальных диет, в которых потребление основных нутриентов чётко связано с циркадной активностью (хрононутрицевтика). Учёными было доказано, что пропуск первого приёма пищи (завтрака) увеличивает риск развития ожирения и его осложнений. Было доказано, что продукты питания, богатые медленноусвояемыми углеводами, следует употреблять во второй половине дня (но не позднее, чем за 3 часа до сна), что способствует изменению ритма выработки гормонов лептина и грелина, тем самым продлевая чувство сытости и уменьшению количества перекусов, а также улучшению чувствительности к инсулину и снижению активности системного воспаления при ожирении.
В последнее время в зарубежной литературе можно встретить работы, посвящённые применению метода ограниченного по времени питания, как одного из видов голодания. По результатам исследований было выявлено, что при кормлении испытуемых только в течении 8–12 часов в сутки с получением ими в этот период всей нормы калорий, отмечается улучшение толерантности к глюкозе, снижение уровня триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и холестерина, уменьшение системного воспаления и улучшение выносливости.
Проведённые исследования показывают, что регулярные физические упражнения (не позднее, чем за 5 часов до предполагаемого времени сна), оказывают положительное влияние на качество сна и дневное самочувствие. Кроме того, высказываются предположения, что физические нагрузки способны синхронизировать систему циркадных ритмов с фактическим временем суток и регулировать поведенческую активность.
Адекватная гигиена сна, как в детском и подростковом возрасте, так и среди взрослого населения, является важным немедикаментозным методом реабилитации пациентов с ожирением. Нормализация цикла «сон – бодрствование» является главным шагом к повышению эффективности сна и улучшению дневного самочувствия.
По результатам исследований было доказано, что искусственный свет с длиной волны 460–480 нм (синий диапазон) действует как самый мощный сигнал для активации рецепторов меланопсина и стимулирует бодрствование, по сравнению с противоположным эффектом красного света, способствующему засыпанию. Первым доступным способом заблокировать синий свет является отказ от просмотра ТВ, работы за компьютером и использования смартфона в позднее вечернее и ночное время. На эффекте волн данного светового диапазона подавлять выработку мелатонина основан метод светотерапии с использованием специальных ламп. Однако, учитывая хронобиологические изменения происходящие в организме при ожирении, можно предположить возможность использования светотерапии для коррекции нарушений в системе циркадных ритмов и, следовательно, метаболических расстройств у пациентов с данной патологией.
Медикаментозная коррекция
На сегодняшний день единственным веществом с высокой клинической эффективностью в терапии нарушений цикла «сон – бодрствование» и, как следствие, коррекции метаболических расстройств является мелатонин и его синтетические аналоги, фармакологической точкой приложения, которых являются мелатониновые рецепторы (МТ1, МТ2 и МТ3). Следует напомнить, что мелатонин представляет собой метоксииндол, который синтезируется и секретируется главным образом шишковидной железой в тёмное время суток. Вечернее увеличение концентрации мелатонина является самым надёжным биохимическим сигналом наступления ночи для всех позвоночных животных и человека. Через связывание мелатонина с МT1-рецептором повышается амплитуда колебаний СХЯ. Поскольку, можно предположить, что ожирение вызывает уменьшение амплитуды колебаний СХЯ или даже полную потерю ритмичности, применение мелатонина в комплексной коррекции данной патологии является обоснованным и перспективным. С другой стороны, активация рецептора MT2 может модифицировать фазу СХЯ. Это представляет особый интерес при лечении синдрома ночного приёма пищи, когда необходимо стимулировать более раннюю вечернюю выработку мелатонина, при этом препарат необходимо принимать во второй половине дня. Основным препятствием для использования природного мелатонина в качестве регулятора циркадных ритмов является его очень короткий период полувыведения. Для решения этой проблемы были разработаны аналоги, отличающиеся пролонгированным действием. Так называемые агонисты МТ1- и МТ2-рецепторов мелатонина имеют более продолжительный период полувыведения.
Другим нейропептидом, заслуживающим внимания в качестве хронобиотика, является вазоактивный интестинальный пептид (ВИП, VIP), секретируемый астроцитами головного мозга. В зависимости от направленности действия фармакологических препаратов – аналогов ВИП (агонисты или антагонисты), возможно либо противодействовать, либо способствовать циркадным сдвигам. Так, агонисты рецепторов VIP-VPAC2, увеличивая амплитуду, синхронность и стабильность нейрональных ритмов в СХЯ, могут ликвидировать нежелательные циркадные сдвиги, например, у сменных работников, тогда как антагонисты рецепторов VIP-VPAC2 способны устранить последствия синдрома смены часовых поясов за счёт содействия возникновению синхронного сдвига в системе циркадных ритмов. Исходя из того, что связь ожирения и нарушений циркадных ритмов является доказанной, применение хронобиотиков у данной категории пациентов представляет собой новый и перспективный подход в терапии ожирения.
Таким образом, терапия мелатонином является обоснованной и перспективной для пациентов с ожирением. Однако необходимо проведение дополнительных исследований для оценки соотношения времени приёма, продолжительности лечения и дозы препаратов мелатонина, а также возможных побочных эффектов у данной категории пациентов, в том числе при ожирении в детском и подростковом возрасте.
Бердина О.Н., Мадаева И.М., Рычкова Л.В.
Метки: научные исследования
04.08.2020