Инфекции дыхательных путей в педиатрической практике: сложные ответы на простые вопросы

Сотрудники Смоленского государственного медицинского университета в данной статье представели ответы на достаточно простые на первый взгляд вопросы, которые, однако, нередко вызывают затруднения и споры среди практических врачей и экспертов в области педиатрии.

Введение

Каждый ребенок переносит 3–8 эпизодов инфекции дыхательных путей (ИДП) за год, большинство из них имеют вирусную этиологию. Только 6–8% всех ИДП у детей обусловлены бактериальными возбудителями и требуют назначения антибактериальной терапии (АБТ). В то же время нельзя оставить без внимания значимость бактериальных ИДП. Например, согласно результатам исследования PAPIRUS (Prospective Assessment of Pneumococcal Infection in Russia), заболеваемость пневмонией в Российской Федерации составляет чуть более 530 случаев на 100 000 детей до 5 лет. Огромное количество публикаций (и российских, и зарубежных) ежегодно посвящается профилактике и лечению ИДП в педиатрии, но интерес врачей к данной проблеме с каждым годом не уменьшается, а лишь увеличивается. Практика ставит перед врачами вопросы, на которые не всегда можно найти однозначные ответы.

Может ли назначение антибиотиков при острых респираторных заболеваниях (ОРЗ ) предотвратить развитие бактериальных осложнений?

Ответ на данный вопрос присутствует в целом ряде систематических обзоров, метаанализов, ретроспективных и проспективных исследований, которые продемонстрировали, что профилактическое назначение антибиотиков при ОРЗ не предотвращает развитие бактериальных осложнений. Так, в Кохрейновском метаанализе (2013) был установлен положительный эффект от применения антибактериальных препаратов (АБП) при тонзиллите и фарингите, а именно уменьшение длительности симптомов в среднем на 16 ч, но это в основном было обусловлено включением в метаанализ исследований, в которых АБП назначались при тонзиллофарингите, вызванном Streptococcus pyogenes. Авторы отмечают, что польза от назначения АБП при тонзиллите и фарингите весьма скромная.

Что касается острого среднего отита (ОСО), то очень наглядными являются результаты ретроспективного когортного исследования, проведенного в Великобритании в 1990–2006 гг. В ходе данного исследования была проанализирована база данных General Practice Research Database с общим числом детей 2 622 348 (854 ребенка с мастоидитом, из них только у 1/3 была клиника ОСО). Как оказалось, при ОСО отмечается положительный эффект от назначения АБП, однако количество пациентов с ОСО, которых надо пролечить для предотвращения 1 случая мастоидита (number needed to treat, NNT), составляет 4831. Если бы АБП вообще не назначались при ОСО, то дополнительно возникло бы 255 случаев мастоидита, но при этом в Великобритании в год стало бы на 738 775 назначений АБП меньше.

В ходе еще одного ретроспективного когортного исследования, проведенного в Великобритании, были проанализированы сведения о 3,36 млн эпизодов ИДП у детей и взрослых, также полученные из базы данных General Practice Research Database. Как оказалось, после инфекций верхних дыхательных путей, тонзиллита, фарингита и ОСО серьезные осложнения возникают редко, но незначительная польза от назначения АБП присутствует, при этом показатель NNT составляет >4000. На основании полученных результатов был сделан вывод о том, что профилактическое назначение АБП для снижения риска возникновения серьезных осложнений инфекций верхних дыхательных путей нецелесообразно.

Более того, результаты нескольких исследований продемонстрировали, что профилактическое назначение АБП при ОРЗ повышает риск бактериальной инфекции. Респираторный тракт здорового человека содержит более 140 различных геномов микроорганизмов, бронхиальное дерево содержит в среднем 2000 бактериальных геномов на 1 см2 поверхности, а возникающий дисбиоз респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и кожи на фоне АБТ способствует клиническому развитию патогенной бактериальной инфекции, а также аллергической предрасположенности.

Влияет ли антибиотикорезистентность респираторных патогенов на выбор препарата для лечения ИДП в амбулаторной практике?

Несомненно, клиницисту необходимо иметь четкие представления о резистентности наиболее частых бактериальных возбудителей ИДП, а именно Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes и Haemophilus influenzae. Наиболее информативным источником данных по АБР различных бактериальных патогенов в РФ является online «Карта антибиотикорезистентности России» — AMRmap (доступ на по ссылке www.map.antibiotic.ru), которая разработана совместно НИИ антимикробной химиотерапии и Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии.

AMRmap также позволяет изучать динамику АБР различных возбудителей. При анализе чувствительности к АБП пневмококков, выделенных в педиатрической популяции пациентов в 2013–2018 гг., отмечены существенные изменения в АБР по сравнению с более ранними периодами времени. Так, заметно выросли показатели устойчивости S. pneumoniae к пенициллину: в среднем по России частота умеренно резистентных штаммов составляет более 30%, а резистентных — почти 9%. Распространение пенициллинорезистентных пневмококков сопровождается увеличением числа изолятов, нечувствительных к парентеральным цефалоспоринам III поколения (цефтриаксону), — 17,6% умеренно резистентных и 6,9% резистентных изолятов. Частота резистентности к макролидам по РФ превысила 30%.

Нужно ли исключить макролиды из использования в педиатрической практике в связи с распространением макролидорезистентных штаммов пневмококка?

Несомненно, нельзя игнорировать появившиеся в последние 5 лет тревожные тенденции, в частности рост резистентности пневмококков к макролидам (около 30% в педиатрической популяции пациентов). В связи с этим макролиды потеряли позиции стартовых препаратов при эмпирической терапии ИДП и инфекций ЛОР-органов у детей.

Макролиды не рассматриваются в Европейских рекомендациях по риносинуситу 2012 г. (European positionpaper on rhinosinusitis and nasal polyps, EPOS) и Руководстве по ведению взрослых и детей с острым бактериальным риносинуситом 2012 г., разработанных Американским обществом по инфекционным болезням (The Infectious Diseases Society of America, IDSA), как препараты для эмпирической АБТ риносинусита, что ранее уже обсуждалось в российских публикациях.

Тем не менее нельзя полностью исключить целый класс АБП из клинического использования. В Испании уровень нечувствительности S. pneumoniae составляет 25–30%, однако макролиды (азитромицин или кларитромицин) присутствуют в практических рекомендациях по терапии бактериального синусита при аллергии на β-лактамы. В Канаде аналогичная ситуация: при уровне нечувствительности к макролидам, равном 19–23%, азитромицин и кларитромицин остаются в рекомендациях по терапии риносинусита при непереносимости β-лактамных антибиотиков.

Примером аналогичного подхода к использованию макролидов являются российские клинические рекомендации Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов «Острый синусит», где указано, что макролиды (азитромицин, кларитромицин, джозамицин) следует применять при остром синусите у детей в случае аллергии на β-лактамы. Конечно же, о макролидах следует помнить и в случаях, когда ИДП (в первую очередь внебольничная пневмония) вызваны атипичными патогенами (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae).

Что лучше назначить — амоксициллин или амоксициллин/клавуланат?

При ответе на этот вопрос нужно принимать во внимание как частоту нечувствительности H. influenzae к ампициллину (12,8%, а по данным исследования SOAR — 19% изолятов, большинство из них продуцировали β-лактамазы), так и индивидуальные факторы риска наличия резистентной флоры у педиатрических пациентов [22]: прием антибиотиков в течение предшествующих 3 мес.; госпитализация в течение предшествующих 3 мес.; лечение в дневных стационарах поликлиник; посещение детских дошкольных учреждений; контакт с детьми, посещающими детские дошкольные учреждения; иммуносупрессивные заболевания/состояния; хронические заболевания органов дыхания (бронхиальная астма); сахарный диабет; недавние путешествия.

При лечении респираторных инфекций у пациентов с перечисленными факторами риска незащищенные пенициллины могут оказаться неэффективными, поэтому выбор стартовой терапии решается в пользу назначения препарата с более широким микробиологическим спектром и терапевтическими возможностями — амоксициллина/клавуланата. В целом в РФ в настоящее время амоксициллин в качестве стартовой терапии остается приоритетным в случаях нетяжелого течения инфекции, когда отсутствуют факторы риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями. При наличии факторов риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями, а также при неэффективности стартовой АБТ следует рассмотреть назначение амоксициллина/клавуланата.

Нужны ли в России высокие дозы амоксициллина или амоксициллина/клавуланата?

На этот вопрос в настоящий момент нет однозначного ответа. С одной стороны, рост АБР и распространение умеренно резистентных (>30%) и резистентных (9%) к пенициллину штаммов S. pneumoniae заставляет задуматься о целесообразности назначения амоксициллина или амоксициллина/клавуланата в высоких дозах (90 мг/кг/сут по амоксициллину). С другой стороны, исследований, в которых бы проводилось прямое сопоставление эффективности и безопасности стандартных и высоких доз амоксициллина/клавуланата, почти нет.

В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивались стандартные (45 мг/кг/сут) и высокие (90 мг/кг/сут) дозы амоксициллина в течение 3 дней у 876 детей в возрасте от 2 мес. до 5 лет с внебольничной пневмонией: частота неэффективности терапии составила 5,9% и 7,9% соответственно. Авторы исследования заключают, что клинические исходы у детей с нетяжелой  пневмонией не различаются при применении стандартной и высокой дозы амоксициллина.

При анализе прогнозируемой эффективности АБП в отношении пневмококка и гемофильной палочки на основании фармакокинетических и фармакодинамических параметров были установлены незначительные различия между стандартной и высокодозной терапией амоксициллином/ клавуланатом, но в то же время выявлено явное преимущество амоксициллина/клавуланата перед амоксициллином в отношении H. Influenzae.

Эффективны ли пероральные цефалоспорины III поколения (в частности, цефиксим) в качестве препаратов для эмпирической терапии ИДП у детей?

Когда речь идет о пероральных цефалоспоринах III поколения (цефиксиме, цефтибутене), то в первую очередь нужно помнить, что эти препараты не эквивалентны по активности в отношении основного респираторного патогена S. pneumoniae и по эффективности при бактериальных ИДП парентеральным цефалоспоринам III поколения (цефтриаксону и цефотаксиму).

В международном исследовании Alexander Project, в котором приняли участие 26 стран и было протестировано 8882 штамма пневмококка, резистентность пневмококка к цефиксиму составила 30,8%. В соответствии с позицией ВОЗ цефиксим относится к группе watch (бдительность, наблюдение), т. е. к антибиотикам, которые рекомендуются в качестве препаратов для терапии только небольшого перечня инфекций. Цефиксим не рекомендован ВОЗ для лечения респираторных инфекций у детей, а единственным показанием к его применению в «Примерном перечне основных лекарственных средств» указаны острая инвазивная бактериальная диарея и дизентерия (препарат 2-го ряда).

Применение цефиксима как препарата этиотропной терапии возможно только в случаях установленной (по данным бактериологического исследования) роли H. influenzae в качестве единственного этиологического агента ИДП при непереносимости или предшествующей неэффективности препаратов выбора (1-го ряда). Применение же пероральных цефалоспоринов III поколения в качестве препаратов стартовой эмпирической терапии респираторных инфекций абсолютно нецелесообразно.

 Какова оптимальная длительность антибактериальной терапии ИДП у детей?

Существуют заболевания, при которых четко оговорена продолжительность АБТ. Так, при стрептококковом тонзиллофарингите длительность применения составляет 10 дней для всех АБП, кроме азитромицина и бензатина бензил-пенициллина. При других ИДП и инфекциях ЛОР-органов продолжительность АБТ устанавливается на основании клинической и параклинической динамики.

Уже более 10 лет отмечается общая тенденция к сокращению длительности АБТ очень многих нозологических форм инфекционных заболеваний, в т. ч. бактериальных ИДП. На сегодняшний момент существуют публикации, демонстрирующие эквивалентную эффективность стандартных и коротких курсов АБТ даже такого серьезного заболевания у детей, как внебольничная пневмония.

Так, согласно результатам рандомизированного контролируемого исследования с участием 2188 детей в возрасте от 2 мес. до 5 лет с нетяжелым течением внебольничной пневмонии применение амоксициллина в течение 3 дней было сопоставимым по клинической эффективности с его 5-дневным курсом (89,5% и 89,9% соответственно), а приверженность родителей назначенной АБТ составила 94% и 85% соответственно.

В опубликованном в 2011 г. обзоре приведены результаты 4 исследований, выполненных в развивающихся странах с участием детей в возрасте от 2 мес. до 5 лет с диагностированной в соответствии с критериями ВОЗ нетяжелой внебольничной пневмонией. Как оказалось, не было выявлено статистически достоверных различий между 3-дневным и 5-дневным курсами АБТ по клинической неэффективности или частоте возникновения рецидивов.

Эксперты Российского респираторного общества, Американского общества по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America, IDSA) и Американского торакального общества (American Thoracic Society, ATS) полагают, что продолжительность АБТ при

внебольничной пневмонии должна составлять не менее 5 дней.

Как правило, при нормализации температуры тела и положительной клинической и параклинической динамике (результаты инструментальных исследований, лабораторных методов диагностики) на 2–3 сут терапии будет достаточно продолжить АБТ еще в течение 3–4 сут, при этом общая продолжительность назначения АБП составит в среднем 6–8 сут.

Источник: Инфекции дыхательных путей в педиатрической практике: сложные ответы на простые вопросы

Андреева И.В., Стецюк О.У., Егорова О.А.

Русский медицинский журнал. Мать и дитя. T. 3, № 2, 2020

Метки: научные исследования

20.10.2020