Ретроспективный анализ эффективности и переносимости лечения эверолимусом фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом

Сотрудники НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России провели ретроспективный анализ эффективности и переносимости лечения эверолимусом фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом.

Туберозный склероз (ТС) – генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся полисистемным поражением. Основным клиническим признаком заболевания считается возникновение доброкачественных опухолей (гамартом) в любой системе органов. Заболеваемость оценивается как 1 на 6000 новорожденных. Болезнь затрагивает более 1 млн по всему миру. Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТSC1 и TSC2 с потерей их функции и вызванной этим патологической активацией киназы mTOR (англ. Mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина млекопитающих). Киназа выступает ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Повышение ее активности приводит к аберрантным связям аксонов и дендритов, увеличению размеров нейронов, снижению миелинизации и возникновению синаптической дисфункции. Избыточная активация mTOR играет ключевую роль в патогенезе не только ТС, но и различных злокачественных новообразований.

Эпилепсия – наиболее распространенный неврологический симптом ТС, развивающийся у 80–90% больных. У пациентов с TC эпилепсия часто бывает тяжелой и фармакорезистентной. Отмечается также высокий процент рецидивов приступов на фоне терапии.

Примерно 60% пациентов становятся невосприимчивыми к обычным противоэпилептическим препаратам, что актуализирует разработку более эффективных методов лечения. Раннее начало приступов и их фармакорезистентность определяют прогноз интеллектуального развития пациентов с ТС, то есть способствуют развитию умственной отсталости и расстройств аутистического спектра.

В экспериментальных моделях ТС ингибитор mTOR рапамицин продемонстрировал хороший противоопухолевый эффект. Применение рапамицина и его производного эверолимуса приводило к нормализации размеров клеток головного мозга. Был также обнаружен противосудорожный эффект. Ингибиторы mTOR улучшали синаптическую функцию, миелинизацию и поведенческий дефицит, включая функции обучения, памяти и аутистические свойства.

В 2007 г. была инициирована I–II фаза клинических испытаний ингибитора mTOR эверолимуса при субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах (СЭГА), ассоциированных с ТС.

Первое исследование носило название EXIST-1 (англ. Examining everolimus in a Study of TSC – исследование эверолимуса при ТС), второе (EXIST-2, 2017 год) было посвящено лечению эверолимусом ангиомиолипом почек (АМЛ). При проведении двух вышеуказанных исследований наряду с уменьшением размеров СЭГА и АМЛ почек было выявлено положительное влияние эверолимуса на снижение частоты эпилептических приступов. Именно поэтому было инициировано исследование эффективности эверолимуса в качестве дополнительной терапии эпилептических приступов у пациентов с ТС, получившее название EXIST-3. Результаты исследования EXIST-3 показали, что эверолимус приводит к статистически и клинически значимому снижению числа эпилептических приступов у пациентов с ТС. Основываясь на положительных результатах этого исследования, Европейская медицинская ассоциация (ЕМА) зарегистрировала эверолимус в качестве вспомогательного средства для лечения фармакорезистентной эпилепсии (ФЭ), ассоциированной с ТС. В Российской Федерации эверолимус был зарегистрирован в 2012 г. в качестве лечения СЭГА и АМЛ, ассоциированных с ТС. А с 2017 г. эверолимус стал применяться при ФЭ, ассоциированной с ТС, у пациентов старше 2 лет. НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России принимал участие во всех трех международных исследованиях эффективности эверолимуса и является референсным центром по оказанию помощи детям с ТС.

Исследование носило открытый наблюдательный ретроспективный характер. Проанализированы данные медицинской документации за период с ноября 2016 по декабрь 2018 г. – 89 историй болезни пациентов с эпилепсией, ассоциированной с ТС, получавших эверолимус и наблюдавшихся в отделении психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Большей части пациентов с ФЭ эверолимус назначался по показанию прогрессирования опухолей (СЭГА и АМЛ). С учетом этого пациенты были разделены на 3 группы: 64 пациента составили группу СЭГА, 8 – АМЛ, 17 препарат назначался по показанию ФЭ. Среди пациентов мальчиков было 45, девочек – 44.

Фармакорезистентность эпилепсии оценивалась в соответствии с общепризнанными критериями резистентности (P. Kwan и M.J. Brodie), сформулированными как невозможность достичь контроля над приступами при использовании двух «адекватных» схем применения противосудорожных препаратов в качестве монотерапии или комбинации. В случае эпилепсии при ТС установление ее резистентности должно проводиться в кратчайшие сроки после диагностики эпилепсии. Это обусловлено тем, что эпилептические приступы резистентны к антиэпилептической терапии у трети больных ТС. Эверолимус назначался как дополнение к уже применяемой противосудорожной терапии, при этом в течение периода наблюдения состав и дозы препаратов не менялись. В целом пациенты получали от одного до трех противоэпилептических препаратов. В группе ФЭ 58,8% пациентов получали комбинацию из трех противосудорожных препаратов. Эверолимус назначался из расчета средней терапевтической дозы – 8 мг/м2. Средний возраст назначения препарата в группе ФЭ – 5 лет. Возраст пациентов варьировал от 2 до 38 лет. Назначение эверолимуса преобладало в возрастном диапазоне до 6 лет – n = 59 (66,3%).

Оценка эффективности терапии проводилась через 12 месяцев с момента назначения эверолимуса. К пациентам, ответившим на терапию эверолимусом, относились те, у кого прекращались эпилептические приступы или их частота сокращалась на 50% и более.

Дополнительно анализировали процент пациентов с полным прекращением приступов, а также со снижением частоты приступов менее чем на 50%. Число приступов определяли по дневникам приступов, которые вели родители ребенка. При невозможности очного визита допускался «телефонный визит». В этом случае переносимость препарата оценивали на основании активных жалоб пациентов и их родителей.

Эффективность эверолимуса в общей группе пациентов процент респондеров составил 29/89 (32,5%). При этом полное прекращение приступов отмечалось у 11/89 (12,3%), сокращение числа приступов на 50% и более – у 18/89 (20,2%). Число приступов не сокращалось или сокращалось менее чем на 50% у 47/89 (52,8%) и 13/89 (14,6%) соответственно.

Переносимость эверолимуса – большинство пациентов, получавших эверолимус, испытали хотя бы один побочный эффект. Наиболее частым из них и основной причиной кратковременного снижения дозы или прерывания приема препарата был стоматит – у 36/89 (40,5%). Зарегистрированы также побочные проявления, такие как повышение трансаминаз и температуры, бронхит, диарея, нарушение менструального цикла, сыпь на руках, протеинурия. Большая часть побочных эффектов имела легкую или среднюю степень тяжести, они купировались либо снижением дозы, либо коротким перерывом в приеме препарата и не требовали дополнительного лечения. Развитие побочных эффектов наиболее часто происходило в первый год приема препарата.

Далее, с каждым годом лечения, частота их развития снижалась. Наиболее неблагоприятные события отмечались у двоих пациентов в связи с развитием пневмонии (2,2%). На короткое время препарат был отменен, после излечения от воспалительного заболевания прием эверолимуса восстановлен. У 9 (10,1%) пациентов побочных эффектов, связанных с приемом препарата, не зарегистрировано.

Туберозный склероз является мультисистемным заболеванием. Эверолимус – препарат, воздействующий на основное патогенетическое звено, соответственно, он может оказывать позитивное влияние на разные опухоли и разные системы органов у одного пациента: кожу, сердце, почки и др. Назначая препарат по показанию опухолей головного мозга или почек, мы можем получить положительный эффект в отношении эпилепсии, что и доказывает наше исследование. Применение эверолимуса позволило добиться исчезновения приступов у 11 (12,3%) пациентов, при этом процент респондеров по назначению АМЛ составил 50%, а СЭГА – лишь 25%. Дозы препаратов при АМЛ и СЭГА разные, возможно, в этом причина разного уровня респондеров. Доза препарата по показанию АМЛ составляет 10 мг в сутки, в отличие от СЭГА, назначается из расчета средней терапевтической дозы – 8 мг/м2. В исследовании EXIST-3, в которое вошли 366 пациентов, терапия эверолимусом также проводилась в течение 2 лет. При этом 117 из них получали низкие дозы препарата (от 3 до 7 нг/мл), 130 – «высокие» дозы (от 9 до 15 нг/мл), 119 пациентов получали плацебо. Отсутствие приступов к концу второго года отмечалось у 11,11%. В данном исследовании прекращение приступов было примерно у такого же процента пациентов –11/89 (12,3%).

В EXIST-3 процент респондеров составляет 51,11%, в нашем исследовании – 52,9%. В данном исследовании, как и в EXIST-3, среди побочных явлений преобладал стоматит (40,5%). Процент развития пневмонии в проведенном исследовании был 2,2%, в EXIST-3 – 1,7%. Таким образом, в открытом наблюдательном ретроспективном исследовании с участием российских пациентов с эпилепсией и ТС была продемонстрирована существенная польза непрерывного применения эверолимуса в течение 2 лет. Несмотря на общеизвестные ограничения дизайна открытых наблюдательных исследований (особенно ретроспективных), исследование проведенное в НИКИ педиатрии им Ю.Е. Вельтищева, подтверждает целесообразность лечения резистентных судорог при ТС ингибитором mTOR.

Представляется важным и факт дополнительной противосудорожной эффективности эверолимуса у пациентов с опухолями головного мозга и почек. К сожалению, вопрос о длительности приема препарата остается открытым. Необходимы дальнейшие исследования, результаты которых позволят ответить на эти вопросы.

Источник: Ретроспективный анализ эффективности и переносимости лечения эверолимусом фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом.

Григорьева А.В.,  Дорофеева М.Ю.,  Перминов В.С., Белоусова Е.Д.

Альманах клинической медицины. 2020; 48 (1)

Метки: ,

12.11.2020

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *