Ювенильная локализованная склеродермия. Вопросы лечения. Обмен опытом

Сотрудники Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета подготовили статью посвященную вопросам терапии ювенильной локализованной склеродермии. Тактика лечения определяется площадью и глубиной очагов кожного поражения, появлением и распространением новых очагов, наличием внекожных признаков болезни. Основой терапии ЮЛС служат топические и системные иммуносупрессанты. Антибиотикотерапия не показана. Для оценки эффективности терапии рекомендовано использовать клинические шкалы (LoSCAT), ультразвуковое исследование, инфракрасную термографию и магнитно-резонансную томографию.

Заболеваемость локализованной склеродермией в Российской Федерации, по последним данным, составляет 3,3–3,7 на 100 тыс. населения, у детей в возрасте 15–17 лет — 4,3–5,9 на 100 тыс. населения. Детскими ревматологами принято использовать классификацию ювенильной локализованной склеродермии (ЮЛС) от 2006 г., в соответствии с которой выделяют очаговую, линейную, генерализованную, пансклеротическую и смешанную склеродермию. Отличительной особенностью ЮЛС является высокая частота внекожных проявлений (изменения со стороны опорно-двигательного аппарата, глаз, нервной системы) — у 15–20% больных, что требует междисциплинарного подхода к их ведению.

Патогенез заболевания связан с иммунными нарушениями, приводящими к активации профибротических медиаторов и чрезмерной выработке коллагена. Учитывая значимую роль иммунной системы в развитии заболевания, большинство препаратов нацелено на подавление иммунной активности. При этом основной целью лечения является достижение статуса неактивной болезни, а в последующем — клинической ремиссии (12 мес неактивной болезни). Выбор тактики лечения зависит от формы локализованной склеродермии и степени активности заболевания. Общепризнанно, что широко распространяющиеся, прогрессирующие, глубокие очаги, очаги, пересекающие суставы, находящиеся на косметически чувствительных зонах, должны лечиться системными иммуносупрессивными препаратами. Для лечения очаговой склеродермии (бляшечная, каплевидная морфея) на ранних этапах болезни можно применять (монотерапия, комбинации) топические препараты, в числе которых находятся кальципотриол, местные глюкокортикостероиды, имиквимод и ингибиторы кальциневрина.

Топическая терапия

Топический кальципотриол. Кальципотриол является синтетическим аналогом витамина D3. Препарат тормозит пролиферацию кератиноцитов, ингибирует активность Т-лимфоцитов, стимулированных интерлейкином (IL) 1. В неконтролируемом исследовании местного кальципотриола (0,005% 2 раза/сут местно с окклюзионными повязками) у всех 12 пациентов с очаговой склеродермией (возраст от 12 до 38 лет) было зарегистрировано улучшение кожного статуса в виде снижения интенсивности эритемы и диспигментации через 1 мес и смягчение очагов индурации через 3 мес от начала лечения. В другом неконтролируемом исследовании мазь кальципотриола применяли без окклюзии, но в комбинации с UVA-1 (ультрафиолетовое излучение типа А — электромагнитное излучение с диапазоном волны 340–400 нм, длинноволновая фототерапия) у 19 детей с очаговой склеродермией. Через 10 нед терапии отмечены смягчение и репигментация очагов у всех исследуемых. Остается, однако, неясным, было ли связано улучшение с кальципотриолом, UVA, их комбинацией или же это был результат спонтанной ремиссии. В неконтролируемом исследовании с участием 6 пациентов (возраст 15–59 лет) с очаговой склеродермией была показана эффективность комбинации кальципотриола и бетаметазона на основании клинических симптомов (уменьшение размеров очага) и данных ультразвукового исследования (УЗИ, снижение плотности очага).

Топические глюкокортикостероиды. Несмотря на широкое применение топических глюкокортикостероидов в клинической практике, доказательства эффективности препаратов этой группы при локализованной склеродермии отсутствуют. Местные глюкокортикостероиды подавляют воспаление и ингибируют пролиферацию фибробластов, оказывая антифибротическое воздействие. Препараты высокой (мометазона фуроат, метилпреднизолона ацепонат, бетаметазона дипропионат) или очень высокой (клобетазола пропионат) степени активности могут применяться при очаговой склеродермии на туловище, умеренной степени активности (алклометазон, триамцинолона ацетонид) — при поражении лица. Эффективность местных глюкокортикостероидов при формах склеродермии, где показана системная терапия, включая линейную склеродермию, не исследована. Ввиду потенциальных рисков развития атрофии кожи при длительном применении глюкокортикостероидов их ежедневное использование должно быть ограничено.

Топические ингибиторы кальциневрина. Ингибиторы кальциневрина (пимекролимус крем 1%, такролимус мазь 0,03 и 0,1%) обладают иммуносупрессивным и противовоспалительным эффектом. Механизм действия обусловлен блокадой кальциневрина и подавлением T-хелперной активности, что приводит к снижению интенсивности выработки провоспалительных цитокинов.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании топического такролимуса 0,1% у 10 пациентов с очаговой склеродермией (средний возраст 44 года, длительность заболевания 1–9 лет) была доказана эффективность препарата. После 12 нед лечения в основной группе отмечено разрешение ранних склеротических очагов и смягчение длительно существующих очагов, тогда как в группе плацебо очаги склеродермии не претерпевали изменений. В двух других плацебоконтролируемых открытых исследованиях также была отмечена эффективность топического такролимуса 0,1% при очаговой склеродермии. В первом исследовании оценивали гистологическую картину, обнаружено снижение лимфоцитарной инфильтрации очага склеродермии через 4 мес после начала терапии. Во втором исследовании дополнительно применяли окклюзионные повязки, отмечено исчезновение ранних воспалительных кожных изменений и смягчение, снижение интенсивности поздних склеротических изменений.

Топический имиквимод. Имиквимод — агонист toll-like рецептора 7 (TLR7). Имиквимод связывается с TLR7 на поверхности антигенпрезентирующих клеток и активирует его, запуская каскад иммунных реакций, влияющих на врожденный и приобретенный иммунитет.

Исследование 5% крема имиквимод, который применяли 3–7 раз/нед у 12 пациентов (возраст 6–77 лет) с различными формами локализованной склеродермии в течение 6 мес, показало клиническое улучшение в виде снижения интенсивности эритемы и диспигментации, уменьшения плотности очагов с гистологическим подтверждением — уменьшением толщины дермы. Использование имиквимода у детей с ограниченной склеродермией в течение 9 мес сопровождалось уменьшением степени выраженности эритемы, диспигментации и уменьшением утолщения кожи.

Фототерапия. Лечение светом ультрафиолетового спектра представляет собой альтернативу системной терапии при глубокой или линейной склеродермии для пациентов старше 12 лет. Действие фототерапии опосредовано снижением продукции коллагена, выработки провоспалительных цитокинов (IL 6, IL 8, TNF ) и подавлением апоптоза эндотелиальных клеток. Результат применения фототерапии у взрослых пациентов позволяет предполагать, что этот способ лечения может быть применен и у детей, однако безопасность метода, оптимальные дозы и схемы лечения остаются неизвестными.

Согласно рекомендациям T. Constantin и соавт., детям старше 12 лет с маленькими поверхностными непрогрессирующими очагами склеродермии, не пересекающими область сустава и располагающимися в косметически нечувствительных зонах, возможно проведение фототерапии, предпочтительно UVA-1 или UVB (ультрафиолетовое излучение типа В — электромагнитное излучение с диапазоном волны 280–315 нм). PUVA-терапия (методика фототерапии, основанная на сочетанном применении фотоактивного вещества псорален (Р), принимаемого внутрь, и последующего облучения длинноволновыми ультрафиолетовыми лучами, UVA) детям противопоказана.

Системная иммуносупрессивная терапия. Терапия топическими препаратами и фототерапия без системных иммуносупрессантов целесообразна только при поверхностных небольших очагах склеродермии, которые не прогрессируют в числе и размерах и не пересекают область сустава, а также находятся в косметически нечувствительных зонах. В любых других случаях показана системная иммунносупрессивная терапия.

Метотрексат. Согласно результатам наблюдательных и клинических исследований, а также консенсусу, метотрексат является первой линией терапии линейной, генерализованной и пансклеротической склеродермии. Согласно консенсусу детских ревматологов 2019 г., всем пациентам с выраженными косметическими и/или функциональными нарушениями может быть рекомендована терапия метотрексатом из расчета 15 мг/м2 подкожно или перорально. В 2/3 случаев терапия метотрексатом позволяет достичь неактивной фазы болезни. Результаты длительного (в среднем 30 лет) наблюдения за пациентами с локализованной склеродермией демонстрируют, что при ювенильном дебюте болезни признаки активного заболевания во взрослом возрасте имеют около 90% пациентов, необратимые осложнения — более половины. В связи с этим ожидается, что наилучшие результаты лечения метотрексатом могут быть достигнуты при своевременном начале лечения — до появления признаков кожного повреждения (необратимых изменений). Важно также подчеркнуть, что длительная ремиссия после приема метотрексата чаще отмечается у пациентов, получавших лечение в течение более чем 12 мес после достижения клинической ремиссии. Таким образом, как только достигается приемлемое клиническое улучшение, назначение метотрексата должно быть продолжено в течение как минимум 12 мес, хотя часто используются и более длительные схемы лечения. В течение первых 3 мес лечения в качестве дополнения к терапии метотрексатом следует использовать курс глюкокортикостероидов. Эффективность и безопасность системных глюкокортикостероидов в активной фазе ЮЛС подтверждены в ряде исследований.

Терапия при неэффективности метотрексата. Согласно результатам британского национального аудита по оценке и лечению локализованной склеродермии, 95,5% из 149 пациентов получали метотрексат как первую линию терапии. Каждый третий пациент (34%) получал два болезньмодифицирующих лекарственных препарата или более, т. е. не достиг ремиссии на фоне лечения метотрексатом, что потребовало усиления терапии. При неэффективности метотрексата, при рецидивировании болезни после клинической ремиссии (прогрессирование кожных очагов, тяжелые внекожные проявления) или в случае непереносимости метотрексата может быть использован микофенолата мофетил (MMФ) в дозе 500–1000 мг/м2 как в режиме монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. MMФ является наиболее часто используемым препаратом второй линии терапии (у 89,5% больных) и обладает такой же эффективностью в отношении кожного статуса, как и монотерапия метотрексатом, но оказывает меньшее влияние на артрит по сравнению с метотрексатом.

Тоцилизумаб — моноклональное антитело к рецепторам IL 6. Препарат показан для лечения полиартикулярного и системного ювенильного идиопатического артрита. Ингибирование IL 6 может быть эффективной мишенью терапии больных локализованной склеродермией, что обусловлено повышенной концентрацией этого цитокина в сыворотке крови и корреляцией с числом линейных поражений. В фазе II клинических испытаний тоцилизумаб показал хорошую эффективность в отношении кожного и легочного поражения у взрослых пациентов с системной склеродермией.

Абатацепт — растворимый рекомбинантный белок, который специфически связывается с молекулами CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток и блокирует таким образом их взаимодействие с рецепторами CD28 Т-лимфоцитов. Абатацепт разрешен для лечения детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом [51]. Вместе с тем абатацепт является перспективным препаратом для лечения поражения кожи при системной склеродермии; проводятся клинические испытания у взрослых пациентов. В связи с тем, что патогенетические механизмы кожного поражения при системной и локализованной склеродермии схожи, абатацепт может быть использован при локализованной склеродермии. Опубликованы данные успешного лечения абатацептом взрослых пациентов с локализованной склеродермией.

Физиотерапия. Ортопедические осложнения, такие как укорочение, атрофия конечности, контрактуры суставов, возникают примерно у 30–50% пациентов с линейной склеродермией конечности. Физиотерапия, лечебная физкультура в сочетании с системной иммуносупрессивной терапией рекомендованы для детей с линейной, глубокой склеродермией и всем пациентам со склеродермией при снижении объема движений в суставах и снижении мышечной силы, чтобы избежать и/или минимизировать возникновение контрактур суставов. При поражении кистей и пальцев эффективным методом профилактики являются ежедневные домашние упражнения с пассивным разгибанием и растяжкой.

Хирургические методы лечения. Оперативные вмешательства при любых формах склеродермии не рекомендуется выполнять в активную фазу болезни. Хирургическая коррекция возможна при контрактурах суставов и деформациях, приводящих к нарушению двигательной активности и качества жизни. Эффективность метода в настоящее время изучена недостаточно. Основной проблемой является возможное возобновление активности и прогрессирование склеродермии после оперативного вмешательства.

Косметические проблемы, связанные со склеродермией в области лица, оказывают значительное влияние на психологическое состояние пациентов и качество их жизни. Методом решения этих проблем являются пластические операции. На сегодняшний день чаще всего применяют аллогенную трансплантацию жировой ткани. В ретроспективном исследовании 10 пациентов с ювенильной склеродермией области лица была выполнена пластическая коррекция, после которой все они отметили, что рекомендовали бы другим пациентам данный метод лечения.

Заключение. Детям с ЮЛС требуется своевременное и адекватное лечение для предупреждения необратимых изменений и лучшего исхода болезни. Терапия зависит от формы и активности склеродермии. При очаговой склеродермии широко и успешно применяют топические препараты. Системная иммуносупрессивная терапия может потребоваться при обширных очагах, глубоком поражении, поражении косметически чувствительных зон, быстром прогрессировании старых очагов и появлении новых, внекожных, проявлений. Метотрексат — препарат первой линии терапии при линейной, генерализованной, пансклеротической, смешанной форме. Учитывая, что терапевтический эффект препарата может быть достигнут в течение 2–3 мес, для быстрого подавления воспалительной активности в сочетании с метотрексатом короткими курсами могут быть применены глюкокортикостероиды. При достижении ремиссии заболевания рекомендуется продолжить терапию метотрексатом в течение не менее 12 мес. Треть пациентов не отвечают на терапию метотрексатом и требуют назначения других болезньмодифицирующих или биологических препаратов.

Источник: Ювенильная локализованная склеродермия. Вопросы лечения. Обмен опытом

Раупов Р.К., Костик М.М.

Вопросы современной педиатрии  2020  том 19  № 3

Метки: научные исследования

02.12.2020