Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса – редкое митохондриальное заболевание у мальчика 4 лет
Сотрудники «Казанского государственного медицинского университета», «Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева», РНИМУ им. Пирогова и «Детской республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан» представили клиническое наблюдение за мальчиком с дефицитом пируватдегидрогеназы.
Диагноз был поставлен на основании совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных: отставание в физическом и психомоторном развитии, диффузная мышечная гипотония, лактат-ацидоз, неврологические проявления, изменения сигнала в области таламуса (по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга), выявление гемизиготной мутации в 12-м экзоне гена PDHA1 при проведении экзомного секвенирования ДНК. Ребенок получает метаболическую терапию, на фоне которой отмечается положительная динамика.
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (МКБ-10: E74.4, OMIM: №245348, №245349, №246900, №312170, №608782, 614111) – редкое нейрометаболическое митохондриальное заболевание, характеризующееся широким спектром клинических признаков с неврологическими и метаболическими проявлениями различной степени тяжести. Точная распространенность патологии неизвестна, предположительно менее 1 на 1 000 000 (орфанное заболевание), в источниках литературы имеются сведения более чем о 400 больных.
Заболевание вызвано недостаточностью пируватдегидрогеназного комплекса, представляющего собой сложную структуру, включающую несколько белковых компонентов и кофакторов, в том числе 3 энзима – E1, E2 и E3. Энзим E1 (пируватдегидрогеназа) также имеет сложное строение и состоит из 2 альфа- и 2 бета-субъединиц. Наиболее часто причиной болезни служит дефект субъединицы E1-альфа, которую кодирует ген PDHA1, локализованный на коротком плече хромосомы Х (Xp22.12). Тип наследования этой формы заболевания Х-сцепленный доминантный. Мутации в других генах, кодирующих структуры пируватдегидрогеназного комплекса, наследуются по аутосомно-рецессивному типу и встречаются гораздо реже.
В норме пируватдегидрогеназный комплекс функционирует на конечном этапе катаболизма углеводов, обеспечивает трансформацию пирувата с образованием ацетил-КоА – важного субстрата для цикла трикарбоновых кислот (Кребса). Таким образом, указанный энзимный комплекс занимает центральное место в биоэнергетических процессах клетки.
При недостаточности пируватдегидрогеназного комплекса клиническая картина болезни значительно варьирует по степени тяжести и возрасту дебюта. Выделяют 3 основные клинические формы: неонатальный лактат-ацидоз; младенческую Ли-подобную энцефаломиопатию; относительно поздно манифестирующие неврологические расстройства – атаксия, дистония, периферическая нейропатия. Неонатальный лактат-ацидоз отличается тяжелым течением, вялостью ребенка, гипотонией, отсутствием прибавки массы тела, респираторными расстройствами, нередко сочетается с гипераммониемией. Описаны случаи с аномалиями головного мозга и дисморфизмом лица – узкая голова, длинный фильтр, широкая переносица и расширенные ноздри. При Ли-подобной энцефаломиопатии первые признаки обычно появляются на 4–8-м месяце жизни: отставание в физическом и психомоторном развитии, потеря ранее приобретенных навыков, гипотония и дистония, судороги, атаксия. Характерные изменения определяются на компьютерной томограмме головного мозга: изменение сигнала в области базальных ганглиев, а также вентрикуломегалия, агенезия мозолистого тела. При поздно манифестирующей форме болезни первые симптомы могут возникнуть в периоды стресса или интеркуррентного заболевания. Наблюдаются шаткость походки, мышечная слабость, эпизоды дистонии и спастики, которые усугубляются во время физической нагрузки. Биохимические нарушения при всех клинических формах заболевания включают прежде всего метаболический ацидоз, гиперпируват и гиперлактатацидемию.
Для установления диагноза проводят исследование крови с выявлением пируват- и лактат-ацидоза, определяют ферментную активность пируватдегидрогеназы в лимфоцитах или фибробластах. Для окончательного подтверждения диагноза осуществляют молекулярно-генетическое исследование. При дифференциальной диагностике следует исключать другие причины первичного лактат-ацидоза (органические ацидурии, нарушения глюконеогенеза, широкий спектр митохондриальных заболеваний, обусловленных дефектами электронно-транспортной цепи, почечный канальцевый ацидоз и др.), перинатальную патологию ЦНС, спинальную мышечную атрофию и др.
Важно подчеркнуть, что специфическая терапия недостаточности пируватдегидрогеназного комплекса до сих пор не разработана. Однако течение заболевания облегчают обеспечением пациента альтернативным источником энергии. С целью уменьшения синтеза и накопления пирувата таким детям рекомендуется соблюдать диету – низкоуглеводную, обогащенную жирами, а при ухудшении состояния, наличии дистонических явлений назначается «кетогенная» диета. Дополнительно используют тиамин как кофактор ферментов центрального метаболизма, карнитин и липоевую кислоту. Комплексное лечение улучшает состояние больных, однако прогноз остается неблагоприятным с точки зрения развития ребенка и продолжительности его жизни. С целью профилактики заболевания в период планирования беременности паре с раннее выявленными случаями недостаточности пируватдегидрогеназного комплекса рекомендуется проведение пренатальной диагностики.
Клинический случай. Мальчик А., 4 года, поступил в педиатрическое отделение Детской республиканской клинической больницы с диагнозом: вирусная инфекция с кишечным синдромом, врожденная прогрессирующая дистрофия. Жалобы при поступлении на задержку психоречевого развития, потерю моторных навыков, слабость, нарушение глотания, периодические боли в животе.
Из анамнеза известно, что ребенок родился от первой беременности, первых срочных родов с массой тела 2700 г, длиной 49 см, оценкой по шкале Апгар 1/2 балла, закричал после санации верхних дыхательных путей. Беременность протекала на фоне кольпита, трахеита на сроке 34–36 нед. К груди приложен в первый день жизни. Вакцинирован БЦЖ в родильном доме. Выписан на 5-й день с диагнозом: последствия перинатальной патологии ЦНС, церебральная ишемия II–III степени, задержка внутриутробного развития, гипопластический вариант.
Моторное развитие протекало с отставанием: голову держит с 8 мес, сидит с 1 года 7 мес, ходит с поддержкой. Неоднократно обследовался и лечился в неврологическом отделении больницы с диагнозом: последствия перинатальной патологии ЦНС в форме гипертензионно-гидроцефального синдрома, диффузной мышечной гипотонии, задержки моторного и речевого развития. На МРТ в полушариях большого мозга были отмечены дисциркуляторные очаги, на томограмме позвоночника патологии не выявлено. По данным электромиографии, миогенный характер поражений отсутствовал. В сыворотке крови уровень креатин- фосфокиназы находился в пределах нормы. Была исключена спинальная мышечная атрофия Вердинга–Гоффмана.
В начале сентября 2019 г. ребенок перенес вирусную инфекцию с кишечным синдромом, которая началась остро с повышения температуры тела до фебрильной, сопровождалась болями в животе, появлением жидкого стула, в связи с чем мальчик был госпитализирован в Центральную районную больницу. На фоне интоксикации, абдоминального и диспепсического синдрома появились вялость, нарушение глотания. Проводилась антибактериальная (энтерофурил), спазмолитическая (но-шпа), противовирусная (Виферон-1), противодиарейная (смекта) терапия. Абдоминальный и диспепсический синдромы купировались, температура тела нормализовалась, однако сохранялась неврологическая симптоматика, отмечался регресс моторных навыков. С диагностической целью ребенок переведен в педиатрическое отделение Детской республиканской клинической больницы.
При поступлении состояние мальчика тяжелое за счет грубых неврологических нарушений. Наблюдалась выраженная диффузная мышечная гипотония. Разговорная речь была невнятной, но обращенную речь понимал. Регистрировалось слюнотечение, отсутствие фиксации взора. При глотании жидкой пищи ребенок поперхивался. Сухожильные рефлексы с верхних и нижних конечностей не вызывались. На болевые воздействия реагировал слабо.
Менингеальные знаки – отрицательные. Масса тела 14 кг (10-й прецентиль), рост 94 см (10-й прецентиль). Кожа и видимые слизистые оболочки чистые. Патология дыхательной системы не выявлена. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступала из-под края реберной дуги на 4 см, селезенка не пальпировалась. Стул был после клизмы, мочился регулярно. Биохимические показатели крови были в пределах нормы, однако выявлялись сдвиги кислотно-щелочного состояния крови.
Ребенок получал лечение: цефтриаксон, Актовегин, Элькар. На фоне терапии улучшилась моторная активность, однако на 6-й день пребывания в стационаре произошла внезапная остановка дыхания, которая сопровождалась потерей сознания, отсутствием реакции на болевые раздражители, отмечалась тенденция к брадикардии (66 уд/мин). Насыщение крови кислородом снизилось до 75%. Ребенок был переведен в реанимационное отделение. Важно отметить, что на протяжении длительного времени отмечался высокий уровень лактата в сыворотке крови.
С целью выявления причины резкого ухудшения состояния ребенка проводились следующие исследования: электроэнцефалография – эпилептиформная активность не зарегистрирована; электромиография (стимуляционная, игольчатая) – данных, подтверждающих миогенный характер поражения, не получено; МРТ головного мозга с контрастированием – отмечены изменения в таламических областях, незначительная вентрикуломегалия. По данным люмбальной пункции (на 8-й день госпитализации), ликвор бесцветный, прозрачный, содержание белка 0,1 г/л; глюкозы 5,14 ммоль/л. На 9-й день болезни состоялся консилиум врачей, на котором выставлен диагноз: прогрессирующая нейромышечная патология недифференцированная, предположительно митохондриального генеза. Энцефаломиелопатический синдром с пароксизмальными расстройствами сознания. Болезнь накопления?
Проводилась метаболическая терапия, в том числе внутривенное введение витамина В1 – 100 мг/сут, витамина В2 – 100 мг/сут, L-карнитина – 500 мг/сут, цитофлавина 5 мл в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 50 мл/ч, а также 15% раствор димефосфона по 1,0 мл на 5 кг массы тела, прозерин по 0,4 мл 3 раза в день внутримышечно. Важно подчеркнуть, что на фоне терапии состояние ребенка значительно улучшилось: он оставался в сознании, не зависел от подачи кислорода, начал самостоятельно сидеть, ходил с поддержкой.
На 11-й день пребывания в стационаре стали известны результаты секвенирования ДНК (панель «Нервно-мышечные заболевания»), проведенного в лаборатории Геномед: была выявлена ранее не описанная гемизиготная мутация в 12-м экзоне гена PDHA1, приводящая к сдвигу рамки считывания. Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ESP6500 и ExAC, и, поскольку она нарушает синтез полноразмерного белка, ее следует расценивать как патогенную.
Ребенку установлен диагноз: митохондриальное заболевание, дефицит пируватдегидрогеназного комплекса. Мальчик выписан домой на 51-й день пребывания в стационаре в удовлетворительном состоянии под диспансерное наблюдение участкового педиатра и невролога с рекомендациями соблюдения диеты с высоким содержанием жиров (включение в рацион сливок, сливочного, оливкового масла, печени трески, жирных сортов рыбы, икры, мяса говядины, свинины, мясных бульонов, орехов, авокадо) и низким – углеводов. Пищу следует принимать часто, до 7 раз в сутки для исключения голодания. Назначена высокая доза витамина В1: Бенфогамма по 1 таблетке (150 мг) 2 раза в день длительным курсом. При обострении основного процесса в условиях стационара рекомендован переход на «кетогенную» диету.
Важно отметить, что при дальнейшем наблюдении за пациентом выявлена положительная динамика его состояния здоровья. В настоящее время в возрасте 5 лет 6 мес мальчик ходит самостоятельно, без поддержки, но непродолжительное время.
Заключение
Таким образом, дефицит пируватдегидрогеназы – одна из форм тяжелых наследственных энзимопатий характеризующаяся нарушениями энергетического обмена и проявляющаяся неврологической симптоматикой. Диагностика основана на данных биохимического исследования крови (ацидоз, повышение уровня лактата и пирувата в крови), определения низкой активности фермента в тканях и результатах генетического исследования с выявлением мутаций генов, контролирующих субъединицы пируватде-гидрогеназного комплекса. Несмотря на отсутствие высокоэффективного лечения, в некоторых случаях течение заболевания облегчает применение препаратов витамина В1, а также соблюдение диеты с высоким содержанием жиров, что повышает качество жизни пациентов.
Необходимо помнить, что орфанные болезни обмена веществ в своем дебюте могут скрываться под маской многих других заболеваний со схожими проявлениями. Это затрудняет диагностику, приводит к поздней верификации диагноза, отсроченному началу лечения и в большинстве случаев к необратимым последствиям для пациента.
Волгина С.Я., Халиуллина Ч.Д., Николаева Е.А., Сайфуллина Р.М., Шакирова А.Р.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2020; 65:(2)
Метки: клинический случай, научные исследования
07.12.2020