Анти-NMDAR аутоиммунный энцефалит у детей и вирус простого герпеса 1-го типа

Сотрудники «Детского научно-исследовательского центра инфекционных болезней» ФМБА России, Санкт-Петербург, «Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета» и «Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, подготовили обзор посвященный аутоиммунному энцефалиту с антителами к NMDA-рецепторам, описанному в 2007 г. Анти-NMDAR-энцефалит развивается у взрослых и детей в связи с опухолевым процессом и без такового, проявляется характерным синдромом неврологических и психических нарушений.

Отдельную группу представляет анти-NMDAR-энцефалит, развивающийся после разрешения энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса 1-го типа. Описаны клинические проявления анти-NMDAR-энцефалита у детей, отмечена эффективность ранней иммунотерапии. В перспективе дальнейших исследований обсуждаются вопросы патогенеза заболевания, а также связи между инфекцией вируса простого герпеса и развитием анти-NMDAR-энцефалита. Аутоиммунные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) имеют ряд общих черт, свидетельствующих о сходстве патофизиологических механизмов их развития: генетическая предрасположенность, дебют в молодом возрасте, бóльшая подверженность лиц женского пола, склонность к рецидивам и ремиссиям, эффективность иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапии.

В последние десятилетия круг этих заболеваний значительно расширился за счет описания группы аутоиммунных энцефалитов/энцефалопатий, характеризующихся развитием психиатрических и неврологических симптомов вследствие иммунной атаки против различных внутри- и внеклеточных структур нервных клеток и синапсов. Развитие аутоиммунного энцефалита может быть связано с онкологическим процессом («паранеопластический» аутоиммунный энцефалит) или происходить в его отсутствие («идиопатический» аутоиммунный энцефалит). И те и другие аутоиммунные энцефалиты характеризуются появлением в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) аутоантител к внутриклеточным нейрональным белкам или мембранным белкам нейронов и синапсов, среди которых наиболее изучены антитела к глутаматному (Glu) рецептору NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor). Анти-NMDAR энцефалит был впервые описан в 2007 г. J. Dalmau и соавт., которые обнаружили аутоантитела к NMDAR в сыворотке и ЦСЖ у 12 женщин в возрасте от 14 до 44 лет с тератомой яичника и манифе- стацией острых психиатрических симптомов, снижения памяти, судорожных припадков, дискинезии, вегетативных нарушений и спутанного сознания. В дальнейшем выяснилось, что аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDAR (анти-NMDAR-энцефалит) встречается у лиц мужского и женского пола и в любом возрасте, часто в отсутствие опухоли. Уникальность этого заболевания заключается в тяжести психиатрических и неврологических симптомов с их прогрессированием (вплоть до летального исхода), с одной стороны, и хорошим ответом на своевременную иммунотерапию с большой вероятностью полного выздоровления – с другой. Необходимость ранней диагностики анти-NMDAR-энцефалита послужила толчком к быстрому росту числа исследований в этом направлении. Случаи анти-NMDAR- энцефалита за прошедшие 10 лет описаны во многих странах, в том числе в России.

Анти-NMDAR-энцефалит у детей

Уже за 8 мес, прошедших после описания этой нозологии, в детском госпитале Филадельфи (США) было идентифицировано 32 случая анти-NMDAR-энцефалита у детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет, из них 6 мальчиков. Тератома яичника была обнаружена у 9% девочек младше 14 ле и у 31% – от 14 до 18 лет (против 56% у женщин старше 18 лет). При поступлении наиболее частым симптомами были изменения поведения и речи, стереотипные движения, судорожные припадки, вегетативные нарушения, реже гиповентиляция. После курса иммунотерапии (и удаления опухоли) 74% пациентов полностью выздоровели или имели значительное улучшение, но в 25% случаев позднее возникали неврологические обострения. Позднее испанские исследователи сообщили о 20 случаях анти-NMDAR-энцефалита у детей (из них 6 мальчиков) в возрасте от 8 мес до 18 лет. Только у 2 девочек обнаружена тератома яичника, причем у одной – через год от начала болезни. В дебюте заболевания у 12 пациентов преобладали неврологические симптомы (дискинезии, судорожные припадки), у остальных 8 – психические нарушения. Через 1 мес от начала болезни все дети имели непроизвольные движения, нарушения поведения и речи. Терапия включала стероиды, иммуноглобулины или плазмаферез, в более тяжелых случаях – ритуксимаб или циклофосфамид. Исходом болезни у 17 детей было значительное улучшение, у 2 – умеренный или тяжелый дефицит, 1 ребенок умер. Y. Hacohen и соавт. исследовали сыворотки 48 пациентов (26 девочек и 22 мальчика) с диагнозом «возможный аутоиммунный энцефалит», посту- пивших в 5 педиатрических неврологических центров Лондона за 2007–2010 гг. Сыворотки были тестированы на наличие антител к 10 известным антигенам ЦНС. Аутоантитела были обнаружены у 21 пациента, из которых 13 имели антитела к NMDAR, а 7 – к комплексу VGKS ( voltage-gated potassium channel); 27 детей оказались серонегативными, при этом клиническая картина болезни у них была такая же, как у пациентов с антителами (судорожные припадки, изменения поведения, смятение, двигательные нарушения, галлюцинации). Изменения в ЦСЖ наблюдали лишь у 1/3 больных, отклонения от нормы картины при магнитно-резонансной томографии (МРТ) – у 37%, изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ) – у 70% пациентов. Полное выздоровление наступило у 18 (52%) из 34 больных, получивших иммунотерапию. Однако 4 (28%) из 14 пациентов, не получивших иммунотерапию, тоже выздоровели. По-видимому, клинический синдром при аутоиммунном энцефалите может быть монофазным и разрешаться самопроизвольно. S. Najjar и соавт. тоже описали случай «серонегативного» аутоиммунного энцефалита с дебютом у девочки 15 лет в виде острого психоза и неэффективностью психотропной терапии в течение последующих 6 лет.

Китайские исследователи провели ретроспективное изучение 51 случая анти-NMDAR-энцефалита у детей в возрасте от 4 мес до 14 лет (из них 21 мальчик), выявленного за 2014–2016 гг. Психиатрические симптомы, симптоы нарушения сна и дискинезии наблюдали у 80–90% больных, реже – судорожные припадки, сниженное сознание, нарушения речи, и только 12 (24%) пациентов имели вегетативную нестабильность. Лишь у одной девочки 14 лет обнаружена тератома яичника. Все больные получили иммунотерапию первой линии: метилпреднизолон, иммуноглобулины (Ig) или плазмаферез, 25 детей – первой и второй линии (ритуксимаб или циклофосфамид).
В итоге 44 пациента имели значительное улучшение (0–2 балла по модифицированной шкале Rankin – mRS), тогда как у 7 детей сохранился выраженный неврологический дефицит (3–5 баллов по mRS). Другая группа китайских исследователей обобщила данные 23 случаев анти-NMDAR-энцефалита у детей в возрасте от 5 мес до 13 лет (13 девочек и 10 мальчиков), диагностированных в 2015–2016 гг.

Авторы сравнили клинические и лабораторные показатели у детей дошкольного (<6 лет, n=9) и школьного (>6 лет, n=14) возрастов. Психиатрические симптомы (изменения поведения, галлюцинации) преобладали у детей старше 6 лет. Неврологические симптомы (эпилепсия, судороги, атаксия, дискинезия) отмечены у 20 пациентов, независимо от возраста. В 20 случаях нашли изменения на ЭЭГ, в 10 – картины МРТ мозга. У пациентов младшей группы содержание белка в ЦСЖ было значительно выше, чем в старшей. В целом больные младшей группы имели лучший прогноз и значительно быстрее выздоравливали. A. Yeshokumar и соавт. выделили нарушение походки как типичный инициальный симптом анти-NMDAR- энцефалита у детей младше 3 лет.

Постгерпетический анти-NMDAR-энцефалит у детей

Обострение энцефалита (без признаков реактивации вируса) с наличием анти-NMDAR-антител развивается у 14–27% пациентов с герпетическим (HSV-1) энцефалитом через недели или месяцы после его разрешения. При этом клинические симптомы обострения отличаются от типичных для вирусного энцефалита и несколько различны у детей и взрослых. В сравнении с HSV-1-энцефалитом в фазе вторичного анти-NMDAR-энцефалита гораздо чаще проявляются двигательные нарушения и значительно реже – судорожные припадки. У детей значительно короче, чем у взрослых, латентный период между HSV-1-энцефалитом и анти-NMDAR-энцефалитом, чаще проявляются двигательные нарушения (хорео- атетоз) и реже – психиатрические симптомы. В сыворотке и ликворе пациентов обычно обнаруживают антитела к NMDAR, но иногда и к другим поверхностным рецепторам: GABAA/BR ( gammaaminobutyricacid A/B receptor), AMPAR (alpha-amino- 3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor) и D2R (dopamine-2 receptor).

Группа исследователей из разных стран в обзоре опубликованных до 2013 г. единичных наблюдений суммировала основные отличия аутоиммунного энцефалита, развившегося у детей после HSV-1-энцефалита, от обострения вирусного энцефалита: время развития – 4–6 нед после выздоровления; хореоатетоз как типичный симптом; отсутствие в ликворе ДНК HSV-1 (определяемой методом полимеразной цепной реакции в реальном времени) и новых очагов некроза на МРТ-изображении мозга; неэффективность противовирусной терапии и улучшение после иммунотерапии. Среди более поздних исследований T. Armangue и соавт. у 4 детей в возрасте от 2 до 28 мес с подобным обострением HSV-1-энцефалита идентифицировали анти- NMDAR-антитела (IgM и IgG), высокий уровень которых в сыворотке и ЦСЖ отмечен через 3–5 нед после клинической манифестации обострения. Ни в одном случае анти-NMDAR-антитела не обнаружены в периоде HSV-1-энцефалита, хотя ранее H. Prüss и соавт. у 13 (30%) из 44 взрослых пациентов с HSV-1-энцефалитом выявили анти-NMDAR-антитела (IgM, IgA или IgG), причем у 3 пациентов уже на 5–9-е сутки болезни. S. Mohammad и соавт.  показали, что у детей с развившейся после HSV- 1-энцефалита хореей обнаруживаются антитела не только к NMDAR, но и к другому поверхностному рецептору нейронов – D2R. Позднее было показано, что антитела к D2R, полученные от детей с двигательными и психическими расстройствами, селективно связываясь с внеклеточным N-концевым доменом этого рецептора, значительно снижают экспрессию D2R на поверхности трансфектированных клеток эмбриона человека.

Представляют интерес случаи совпадения во времени признаков HSV-1-энцефалита и анти-NMDAR-энцефалита. Так, у 2-месячного мальчика отметили хореоподобные движения уже через 7 дней после начала HSV-1-энцефалита, хотя анти-NMDAR-антитела были идентифицированы в сыворотке и ЦСЖ лишь на 24-й день болезни. У 3-летнего мальчика с типичным синдромом аутоиммунного энцефалита (двигательные нарушения и энцефалопатия) были одновременно обнаружены антитела к NMDAR и признаки HSV-1-инфекции при биопсии мозга.

Авторы предполагают, что в некоторых случаях продромальная HSV-1-инфекция клинически проявляется слабо и может быть легко пропущена. Сходный случай описали F. Bashiri и соавт., анализируя данные трех девочек в возрасте 4, 5 лет и 10 мес с диагнозом «анти-NMDAR-энцефалит». Клинические проявления у всех троих были сходными и типичными для анти-NMDAR-энцефалита (судорожные припадки, изменения поведения, регресс речи, дистония и хореоатетоз), но у 10-месячной девочки на МРТ-изображении неожиданно обнаружили признаки HSV-1-энцефалита, несмотря на отсутствие ДНК вируса в ЦСЖ. После курса иммунотерапии в двух первых случаях наблюдали полное восстановление, тогда как у 10-месячного ребенка отметили замедленное развитие моторики и речи. Авторы рекомендуют тестировать пациентов с вышеописанными клиническими проявлениями одновременно на наличие в крови и ЦСЖ анти-NMDAR-антител и HSV-1-инфекции мозга. В одной из последних публикаций испанские исследователи оценили риск развития аутоиммунного энцефалита после HSV-1-энцефалита и возрастные особенности клинической симптоматики и исхода заболевания, используя данные двух когорт пациентов: с HSV-1-энцефалитом (n=51, из них 18 детей) и с анти-NMDAR-энцефалитом после HSV- 1-энцефалита (n=48). В первой когорте у 14 (27%) пациентов имелось обострение в виде аутоиммунного энцефалита, и у всех 14 были обнаружены аутоантитела к NMDAR ( n=9) или другие антитела (n=5).

Однако из 37 пациентов, не имевших клинических признаков аутоиммунного энцефалита, у 11 также обнаружены аутоантитела (к NMDAR или другим антигенам). Все пациенты с подтвержденным аутоиммунным энцефалитом (58 из обеих когорт) были разделены на 2 группы по возрасту (младше 4 лет и старше 4 лет). Оказалось, что у детей младше 4 лет (n=27) в 2 раза короче интервал между началом HSV-1-энцефалита и аутоиммунного энцефалита (в среднем 26 дней против 44 дней; p<0,01); у всех 27 (против 0 из 31) отмечены хореоатетоз, сниженный уровень сознания (96% против 23%; р<0,001), чаще наблюдались судорожные припадки (63% против 13%; р<0,001), анти-NMDAR-антитела (89% против 64%; р<0,05) и неблагоприятный исход через 1 год (4 балла против 2–3 баллов по mRS; p<0,001). В целом симптомы аутоиммунного энцефалита после HSV-1-энцефалита напоминают клиническую картину «классического» анти-NMDAR-энцефалита, но прогноз у детей младшего возраста с постгерпетическим аутоиммунным энцефалитом хуже, чем при аутоиммунном энцефалите, не связанном с HSV-1-энцефалитом. Это может быть результатом остаточных нарушений мозговых функций вследствие перенесенного HSV-1-энцефалита.

Заключение

С момента описания анти-NMDAR-энцефалита прошло чуть более 10 лет, но за этот короткий срок накопилось сравнительно много сообщений о клинических наблюдениях отдельных случаев, а затем и групп детей с этим заболеванием. Исследуется вопрос о генетической предрасположенности к развитию данной патологии, однако связь анти-NMDAR-энцефалита с генами системы HLA подтверждают лишь отдельные исследования. Предполагается участие анти-NMDAR-антител в патогенезе анти-NMDAR-энцефалита, однако есть сомнения в их решающем значении. В ликворе больных анти-NMDAR-энцефалитом обнаруживаются хемоаттрактанты как В-, так и Т-клеток (CXCL13 и CXCL10), а также цитокины Th1 (IFN-γ, TNF-α) и Th17 (IL-6, IL-17A), что ставит вопрос об участии в патогенезе заболевания клеточных механизмов иммунного ответа.

Большое число наблюдений свидетельствует о связи HSV-1-инфекции с анти-NMDAR-энцефалитом, который возникает, по разным данным, у 14–27% реконвалесцентов HSV-1-энцефалита. Выделены маркеры дифференцирования обострений HSV-1-энцефалита и постгерпетического анти-NMDAR-энцефалита у детей. Отмечено более тяжелое течение постгерпетического анти-NMDAR-энцефалита по сравнению с «классическим», особенно у детей младшего возраста. Развитию энцефалита при первичном инфицировании HSV-1 способствуют генетические дефекты TLR3-зависимой продукции IFNα/β и IFNγ или ответа клеток-мишеней IFNα/β и IFNγ. Однако не только HSV-1-энцефалит, но и сама HSV-1-инфекция повышает вероятность развития анти-NMDAR-энцефалита, что придает особую важность изучению механизмов взаимосвязи между HSV-1 и анти-NMDAR-энцефалитами. Пока немногочисленные результаты изучения иммунопатогенеза аутоиммунного энцефалита уже дают основу для расширения способов иммунотерапии этих заболеваний. В случаях рефрактерности аутоиммунного энцефалита к терапии первой (метилпреднизолон, иммуноглобулины или плазмаферез) и второй (ритуксимаб или циклофосфамид) линий у детей апробируют ингибитор IL-6 (tocilizumab), ингибитор протеасом (bortezomib) и низкие дозы IL-2.

Источник: Анти-NMDAR аутоиммунный энцефалит у детей и вирус простого герпеса 1-го типа
Скрипченко Е.Ю., Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В., Алексеева Л.А., Суровцева А.В.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2019; 64:(3)

Метки: научные исследования, обзор

11.01.2021