Синдром Клифстра и эпилепсия
Сотрудники «Казанской государственной медицинской академии», «Казанского федерального университетв», Медицинского центра «МИДЕАЛ» и «Детской городской больницы № 8» г. Казани в своей статье представили 2 схожих клинических случая сочетания синдрома Клифстра с эпилепсией. У обоих пациентов наряду с типичной картиной основного заболевания в клинике отмечаются серийные эпилептические спазмы с дебютом после 1‑го года, модифицированная, склонная к синхронизации гипсаритмия на электроэнцефалограмме, фармакорезистентное течение эпилепсии. Это может свидетельствовать о том, что синдром Клифстра может включать развитие эпилепсии как один из симптомов заболевания.
Синдром Клифстра (синонимы: синдром делеции 9q34.3 хромосомы, 9q-синдром, синдром субтеломерной делеции 9q) (OMIM: 610253) – редкое (предположительная частота 1:200 000) генетическое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное гаплоинтенсивностью EHMT1 (Euchromatic Histone Methyltransferase 1). Ген EHMT1 (OMIM: 607001), локализующийся на субтеломерном участке длинного плеча 9‑й хромосомы (9q34.3), кодирует гистон-метил-трансферазу, способную диметилировать 9‑й лизин в гистоне Н3 (H3K9me2) в эухроматиновых регионах генома.
Пациенты с синдромом Клифстра характеризуются узнаваемыми клиническими признаками, которые обычно включают умеренную или тяжелую интеллектуальную недостаточность с отсутствием речи, расстройства аутистического спектра, поведенческие нарушения, выраженную гипотонию, микробрахицефалию, врожденные пороки развития, включая пороки сердца, почек, урогенитального тракта и лицевой дисморфизм (гипертелоризм, синофриз, макроглоссию, прогнатизм, плоское лицо, «рот карпа» и т. д.). Синдром одинаково часто встречается у мужского и женского пола, распространен во всех этнических группах.
В литературе описано более 100 случаев, в каждом случае при генетическом обследовании была обнаружена либо микроделеция участка хромосомы в локусе 9q34.3, частично или полностью захватывающего ген EHMT1, либо патогенная мутация в самом гене EHMT1. Ген характеризуется полной пенетрантностью – клинические особенности синдрома Клифстра проявляются у всех лиц с инактивацией 1 аллели EHMT1, однако степень и тяжесть клинических проявлений варьируют. Все описанные случаи заболевания были спорадическими (de novo), за редким исключением, когда у одного из родителей обнаруживалась сбалансированная хромосомная транслокация, включающая участок 9q34.3, или в случае мозаицизма. Но также встречаются описания EHMT1‑отрицательных случаев, когда возникновение идентичной клинической картины предположительно обусловлено мутациями в генах, имеющих схожую с EHMT1 биологическую роль (например, KMT2C (OMIM: 606833)).
Исследования показали, что белок EHMT1 (также известный как GLP – G9a-подобный белок) регулирует гомеостазную пластичность посредством контроля синаптического масштабирования, эпигенетически регулирует экспрессию гена посредством ремоделирования хроматина и, по‑видимому, играет важную роль в нейрональном развитии.
Фенотипический спектр, вызванный изменениями EHMT1, может быть довольно широким. Текущие данные свидетельствуют о том, что у пациентов с патогенными вариантами гена EHMT1 (например, с наличием миссенс или нонсенс-мутации) и с короткой (<1 Мб) микроделецией участка 9q34.3 нет явных различий в клинических проявлениях. Однако у лиц с большими (≥1 Мб) делециями участка 9q34.3 соматические нарушения гораздо более выраженные, чем при внутригенных мутациях EHMT1.
Во всех случаях были представлены следующие типичные симптомы: черепно-лицевые особенности, гипотония, микробрахицефалия, задержка речевого развития, умственная отсталость, поведенческие и психические расстройства, невозможность ходить, частые инфекционные заболевания респираторного тракта. Несмотря на то, что в некоторых публикациях упоминается о сочетании в 23–30 % случаев синдрома Клифстра с эпилептическими приступами, такими как абсансы, фокальные или генерализованные тонико-клонические приступы, не было найдено подробного описания особенностей клинической картины и течения эпилепсии у этих пациентов.
Целью исследования: изучение особенностей эпилепсии, которая встречается при синдроме Клифстра. Проанализированы данные анамнеза, а также результаты клинического, генетического, электроэнцефалографического, магнитно-резонансного исследований 2 пациентов с подтвержденным синдромом Клифстра, у которых клиническая картина основного заболевания сочеталась с эпилептическими приступами. Диагноз синдрома Клифстра был подтвержден при генетическом исследовании в обоих случаях.
Клинический случай 1
Пациент Ч., 3 лет 2 мес, с рождения наблюдалсу невролога по поводу выраженной мышечной гипотонии, множественных стигм дизэмбриогенеза, задержки психического и двигательного развития (в возрасте 3 лет – сидит неуверенно, не встает у опоры, не ходит самостоятельно), отсутствия речи (не говорит, не понимает обращенную речь), слабости мышц, вялости, повышенной утомляемости, затруднения жевания твердой пищи. Также пациент наблюдается у нефролога в связи с пороком развития в виде уретерогидронефроза левой почки, удвоения левой почки; у кардиолога – с врожденным пороком сердца в виде открытого овального окна и множественными коронаро-левожелудочковыми фистулами коронарной артерии; у уролога – с правосторонним крипторхизмом. У мальчика отмечаются очень частые простудные заболевания, он плохо прибавляет в массе.
Наследственный анамнез не отягощен. Ребенок от 2‑й беременности (искусственная инсеминация), протекавшей на фоне обострения бронхиальной астмы и приема преднизолона у матери, от 2‑х самостоятельных срочных родов. Масса тела при рождении – 2 730 г, оценка по шкале Апгар – 7 / 8 баллов. В неонатальном периоде ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных в связи с симптомами неврологических нарушений. С первых месяцев жизни мать ребенка отметила низкую двигательную активность мальчика, повышенную сонливость, высокий порог болевой чувствительности, снижение реакции на звуки. Ребенок развивался с задержкой: начал держать голову в 4,5 мес, сидеть с поддержкой – в 12 мес жизни. В возрасте 1 года 10 мес появились эпилептические приступы по типу кластерных инфантильных (эпилептических) спазмов с частотой 1–2 серии в день по 3–10 спазмов в серию. С начала заболевания принимал вальпроат, далее вальпроат в комбинации с то пираматом – без эффекта; терапия сопровождалась выраженной заторможенностью ребенка. Далее введен вигабатрин (в дозе до 500 мг / сут) в комбинации с вальпроатом. Приступы стали несколько реже, однако отмечалась плохая переносимость терапии в виде нарушения сна. В настоящее время на фоне комбинации вигабатрина в дозе 500 мг / сут и вальпроата в дозе 300 мг / сут сохраняются единичные серии приступов с частотой 1 раз в 5 дней с периодическим учащением при инфекционных заболеваниях.
В неврологическом статусе обращают на себя внимание множественные стигмы дизэмбриогенеза. Со стороны черепных нервов – непостоянное альтернирующее расходящееся косоглазие, больше слева. Выраженная диффузная выраженная мышечная гипотония до рекурвации в суставах. Опора на стопы полностью с плосковальгусной установкой стоп. Сухожильные рефлексы с рук и ног умеренно снижены (больше с нижних конечностей). Задержка психоречевого развития: не говорит, лепет отсутствует, мало интересуется окружающим. При вертикализации себя не удерживает. Не ходит самостоятельно. Игрушки берет уверенно, но интерес к ним резко снижен. МРТ головного мозга (3 Т): ретроцеребеллярная киста и расширение субарахноидальных пространств. Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг с включением дневного сна после депривации сна: замедление основной активности фона. В бодрствовании и во сне зарегистрирована эпилептиформная активность в виде диффузных коротких и продолженных (до 2–6 с) разрядов нерегулярных комплексов пик-, полипик–медленная волна амплитудой до 100–500 мкВ с преобладанием в лобно-височных областях, больше слева, с тенденцией к частоте 2,0–2,5 Гц (данные изменения были расценены как модифицированная гипсаритмия с тенденцией к синхронизации). При пробуждении зафиксированы серийные симметричные эпилептические спазмы.
При проведении генетического исследования методом секвенирования нового поколения (панель «Наследственные эпилепсии») по итогам анализа покрытия (избыточности прочтения) секвенированных генов (анализ вариаций числа копий) получены данные в пользу наличия гетерозиготной делеции сегмента 9‑й хромосомы с приблизительными границами 139981441–141016461 п. о., захватывающей участки 37 генов (LOD 2.51), в том числе гена EHMT1. Гетерозиготные делеции гена EHMT1 описаны у пациентов с синдромом Клифстра (OMIM: 610253).
Клинический случай 2
Пациентка В., 4 лет 11 мес. Клинические характеристики во многом сходны с таковыми пациента Ч.. У пациентки В. также выявлены краниофациальные аномалии, задержка двигательного и психического развития с аутистикоподобным поведением и отсутствием речи, врожденный порок сердца. Наследственность отягощена по эпилепсии (у отца ребенка височная эпилепсия), родители не родственники. Ребенок от 1‑й беременности, 1‑х родов, масса тела при рождении – 2540 г, оценка по шкале Апгар – 7 / 8 баллов. Выраженная диффузная мышечная гипотония с первых дней жизни. Развитие с задержкой формирования моторных навыков: голову начала держать с 4 мес, сидеть – с 9 мес, ходить – с 1 года 2 мес.
Дебют эпилепсии в возрасте 1 года также в виде частых серийных инфантильных спазмов. По кинематике эпилептические спазмы характеризовались кивком с раскидыванием рук и ног, заведением глаз вверх, с частотой до 10–15 серий в сутки. Применение препаратов вальпроевой кислоты, вигабатрина, гидрокортизона, окскарбазепина, леветирацетама, клобазама в виде моно- и комбинированной терапии – без существенного эффекта; отмечена резистентность приступов к фармакотерапии. Применение кетогенной диеты также не дало отчетливого положительного эффекта. МРТ головного мозга: перивентрикулярная лейкопатия. Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг с включением дневного сна после депривации сна: корковая ритмика бодрствования представлена высокоамплитудной медленноволновой активностью дельта и тета-диапазона с включениями мультифокальных комплексов острая-, пик-, полипик–медленная волна, острыми волнами в правых переднелобных, в правых задневисочных, левых височных, левых переднелобных, левых медиальных лобных, в левых теменных отведениях. Сон не дифференцирован на фазы, физиологические паттерны сна отсутствуют. Во сне регистрируется модифицированная гипсаритмия со склонностью к синхронизации. За время исследования эпилептических приступов и электроэнцефалографических паттернов приступов не зарегистрировано.
При проведении генетического исследования методом секвенирования нового поколения (панель «Наследственные эпилепсии») по итогам анализа покрытия (избыточности прочтения) секвенированных генов получены данные в пользу наличия гетерозиготной делеции сегмента 9‑й хромосомы с приблизительными границами 139982516–141016461 п. о., захватывающей участки 37 генов (LOD 2.88), в том числе гена EHMT1.
Представленное описание клинической картины и данных обследования 2 пациентов с синдромом Клифстра указывает на сходство не только клинических картин основного заболевания, но и типа приступов, возраста начала и течения эпилепсии.
Сходство эпилепсии у данных пациентов проявляется в том, что в обоих случаях эпилепсия манифестировала в виде серийных инфантильных (эпилептических) спазмов с поздним началом на 2‑м году жизни. Эпилептические спазмы не купировались традиционно применяемыми при лечении данного вида приступов антиэпилептическими препаратами и сохраняются после 3 лет жизни, тогда как обычно инфантильные спазмы в дальнейшем трансформируются в другой тип приступов. Важно отметить, что в ЭЭГ картине обоих пациентов также прослеживается значительное сходство – она соответствует паттерну модифицированной гипсаритмии со склонностью к синхронизации по классификации Hrachovy.
Таким образом, триада симптомов (эпилептические (инфантильные) спазмы, гипсаритмия на ЭЭГ, задержка психомоторного развития), наблюдаемая у наших пациентов, позволяет говорить о том, что эпилепсия в данных случаях протекает по типу младенческой эпилептической энцефалопатии – синдрома Веста. Конечно, учитывая обнаруженную у обоих пациентов делецию достаточно большого участка 9‑й хромосомы, включающего ген EHMT1, можно предположить, что этот участок может включать также другие гены, мутации которых могли бы быть причиной развития эпилепсии, однако в даннном случае делеция у представленных пациентов не включает гены, мутация которых была бы известна как причина развития инфантильных спазмов.
Опыт наблюдения и лечения 2 пациентов с данным генетическим заболеванием в сочетании с эпилепсией, проявляющейся инфантильными спазмами с поздним дебютом, свидетельствует о том, что, вероятно, синдром Клифстра может включать развитие эпилепсии как один из симптомов заболевания, и эпилепсия может развиваться по типу фармакорезистентной эпилептической энцефалопатии. Необходимо дальнейшее накопление информации об этом редком генетическом синдроме.
Русский журнал детской неврологии 2019;14(4)
Метки: клинический случай, эпилепсия
15.02.2021