Митохондриальная энцефаломиопатия, обусловленная недостаточностью пируватдегидрогеназного комплекса
Сотрудниками Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и Казанского государственного медицинского университета проведен анализ полиморфизма клинических проявлений прогрессирующей митохондриальной энцефаломиопатии, обусловленной патогенными вариантами ядерного Х-сцепленного гена PDHA1 (кодирует альфа-субъединицу пируватдегидрогеназы).
Митохондриальные заболевания — обширная гетерогенная группа наследственных болезней. Тяжесть течения, инвалидизация и высокая смертность пациентов определяют необходимость поиска средств ранней диагностики и лечения. Несмотря на достижения медицинской генетики за последние годы и интенсивное внедрение результатов исследований в практику, диагностика митохондриальных заболеваний представляет для педиатров значительные трудности. В частности, клинические проявления этих заболеваний чрезвычайно разнообразны и включают большое число симптомокомплексов или клинических фенотипов, многие из которых характеризуются неспецифической симптоматикой, обусловленной вовлечением ЦНС и мышечной системы (энцефаломиопатия). Одной из причин митохондриальной патологии являются дефекты мультиферментного пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК), распространенность которых в детской популяции остается неуточненной.
ПДК функционирует в митохондриальном матриксе и играет центральную роль в процессах клеточной биоэнергетики — обеспечивает окислительное декарбоксилирование пирувата, что ведет к образованию ацетил-КоА — важного субстрата для цикла Кребса. Таким путем осуществляется интеграция продуктов гликолиза в энергетический метаболизм клетки. ПДК состоит из трех ферментов (E1, E2 и E3), коферментов (тиаминдифосфат, липоевая кислота и другие) и регуляторных белков. Комплекс функционирует под контролем по крайней мере 6 генов ядерной ДНК. Фермент E1 (пируватдегидрогеназа) — тетрамер, включающий по две альфа- и бета-субъединицы. Альфа-субъединицы пируватдегидрогеназы представляют собой центральную структуру ПДК. Кодирует альфа-субъединицы ген PDHA1, расположенный на коротком плече хромосомы Х, в регионе Xp22.12. Изменения этого гена являются самой частой (около 60% случаев) причиной снижения активности ПДК. К настоящему времени известно не менее 100 патогенных вариантов гена PDHA1, наследуемых доминантно, сцепленно с хромосомой Х, с неполной пенетрантностью у женщин. У лиц мужского пола, как правило, регистрируют миссенс-мутации, возникшие de novo, у женщин чаще встречаются изменения в гене со сдвигом рамки считывания. Недостаточность ПДК ведет к нарушению утилизации углеводов как основных субстратов энергетического обмена, накоплению пирувата и лактата, уменьшению активности цикла Кребса. Указанные процессы приводят к снижению интенсивности продукции редуцирующих эквивалентов (NADH, FADH2), нарушению функционирования митохондриальной электронно-транспортной цепи и окислительного фосфорилирования.
Первые сообщения о пациентах с дефицитом ПДК появились 50 лет назад. Клиническая картина варьирует по степени тяжести и возрасту манифестации болезни от тяжелого, летального неонатального/младенческого лактатацидоза до поздно манифестирующей интермиттирующей атаксии. Клинические проявления включают в себя нарушение психомоторного развития, мышечную гипотонию, вялость/летаргию, судороги, дистонические кризы, атаксию, микроцефалию, лицевой дизморфизм. Отмечено сходство фациального фенотипа с лицами детей при фетальном алкогольном синдроме. Реже наблюдаются мышечный гипертонус, спастичность, периферическая нейропатия, полирадикулонейропатия по типу синдрома Guillain–Barré, нистагм, страбизм, птоз век, хореоатетоз. В ряде случаев заболевание имеет пренатальные проявления: нарушение течения беременности у матерей (преэклампсия, олигогидрамнион, гестационный сахарный диабет), синдром задержки внутриутробного развития плода, вентрикуломегалия по данным пренатальной ультрасонографии. При биохимическом исследовании крови у большинства пациентов регистрируют лактат- и пируват-ацидоз, может быть повышена концентрация аланина в крови. У большей части больных на МРТ головного мозга выявляют структурные нарушения — кортикальную атрофию, вентрикуломегалию, изменение сигнала в области базальных ганглиев (Ли-подобный синдром), агенезию/гипоплазию мозолистого тела.
Важность установления митохондриальной энцефаломиопатии, вызванной дефицитом ПДК, обусловлена возможностью проведения специализированной терапии. В частности, в ряде случаев отмечен положительный эффект применения высоких доз тиамина и кетогенной диеты. Вместе с тем диагностика заболевания может вызывать значительные трудности, в т. ч. и по причине отсутствия описания таких больных в российских медицинских журналах. В связи с этим был изучен полиморфизм клинических проявлений прогрессирующей митохондриальной энцефаломиопатии, обусловленной мутацией ядерного гена PDHA1. Представленное описание клинических наблюдений нацелено на повышение осведомленности врачей в вопросах диагностики митохондриальной энцефаломиопатии, вызванной дефицитом ПДК, у детей с признаками поражения нервной системы.
О пациентах. При поступлении детей под наше наблюдение родители предъявляли жалобы на задержку психомоторного и речевого развития. Возраст детей и основные клинические данные при обследовании в отделении представлены.
Начальные признаки заболевания в виде задержки развития и мышечной гипотонии у 3 детей были выявлены с рождения (у одного из этих пациентов наблюдали респираторный дистресс-синдром), у 2 детей — в первом полугодии жизни. У 3 мальчиков болезнь дебютировала позже, в возрасте 1,5–3 лет, после перенесенной респираторной вирусной инфекции; обращали на себя внимание нарушение походки, транзиторная дистония и приступы вялости. У 2 детей в числе первых признаков болезни отмечали птоз век, появившийся в возрасте 6 и 18 мес. По данным генеалогического анализа (7 родословных): в 5 родословных больной ребенок единственный; в одной родословной больны 2 сибса, а в другой у пробанда есть клинически здоровая сестра в возрасте 7 лет (генетически не обследована). У 5 из 7 матерей при клиническом осмотре не обнаружено признаков болезни, в т. ч. у матери двух больных сибсов, являющейся носителем патогенного варианта с.662A>G гена PDHA1. У двух женщин отмечены атаксия, нарушение походки, смазанность речи; одна из них — носитель патогенного варианта гена PDHA1, вторая генетически не обследована. Изучение данных перинатального анамнеза показало, что во всех случаях беременность у матерей протекала неблагоприятно — с выраженным токсикозом (7), инфекциями (4), угрозой невынашивания (4), хронической фетоплацентарной недостаточностью (1). В 4 случаях роды произошли на 35–36-й нед беременности, из них в 3 случаях путем экстренного кесарева сечения. Четверо детей родились на сроке 40 нед, из них у 2 зарегистрирована задержка внутриутробного развития по гипопластическому типу.
Физикальная диагностика. Согласно результатам обследования в отделении, основу клинического симптомокомплекса составляли задержка психомоторного развития (у всех детей), атаксия (у 5), миопатические проявления (у 7). Дистонические атаки наблюдали у 2 сибсов, деформации скелета — у 4 детей, лицевой дизморфизм — у 1 ребенка.
Результаты МРТ головного мозга. Данные МРТ головного мозга были получены для всех детей: в 1 случае исследование было выполнено в медицинском учреждении по месту жительства за 2 мес до госпитализации, у остальных больных — в стационаре. Выявлены характерные для дефицита ПДК нарушения: очаги изменения МР-сигнала в базальных ядрах — у 6 детей, вентрикуломегалия — у 2.
Лабораторные исследования. Метаболический ацидоз был обнаружен у 6 пациентов и отсутствовал у 2 больных старшего возраста. У всех детей имела место гиперлактатацидемия от 3,0 до 11,8 ммоль/л. В 3 случаях отмечено умеренное повышение активности лактатдегидрогеназы в крови до 451–546 Ед/л. Данные о содержании аланина в крови были известны для 2 больных: у одного концентрация была нормальной, у второго — умеренно повышенной до 1095 мкмоль/л (норма 85–950 мкмоль/л). Органические кислоты в моче были определены у 4 детей. У всех 4 выявлена кетонурия с высокой экскрецией 2-гидроксиизомасляной и 3-гидроксимасляной кислот; повышенная экскреция лактата и пирувата — только у 1 из них. У всех детей диагноз митохондриальной энцефаломиопатии, обусловленной недостаточностью ПДК, был подтвержден результатами секвенирования и выявлением патогенного/вероятно патогенного варианта (согласно рекомендациям) гена PDHA1: миссенс-мутаций —у 6 детей (в т. ч. у сибсов), инсерции c дупликациями, включающими 6 и 16 пар оснований, — у 2.
Терапия. Для облегчения состояния пациентов была использована диетотерапия. В суточном рационе ограничивали содержание углеводов (до 8–10% физиологической нормы), в рацион включали богатые липидами продукты (сливки, сливочное и оливковое масло, жирные сорта рыбы, говядину, свинину, мясные бульоны, орехи, авокадо). Рекомендованное для проведения в амбулаторных условиях медикаментозное лечение предполагало назначение тиамина в дозе до 300 мг/сут, а так-же курсы левокарнитина (50 мг/кг/сут на протяжении 3 мес), коэнзима Q10 (60–90 мг/сут на протяжении 6 мес), цитофлавина (5–10 мл внутривенно № 5–10 2–3 раза в год).
Динамика и исходы.Длительное (более 1,5 лет) наблюдение за 4 детьми (в остальных случаях исходы болезни неизвестны) показало умеренную положительную динамику в виде стабилизации состояния, отсутствия метаболических кризов, снижения частоты эпизодов дистонии. Из них у 2 детей старшего возраста отмечена низкая приверженность диетическим рекомендациям.
Анализ клинических данных показал, что ранним предиктором степени тяжести митохондриальной энцефаломиопатии, по-видимому, может быть возраст возникновения первых признаков. Так, в случае дебюта болезни в первые 3 мес жизни выявлялась более тяжелая степень нарушения психоречевого и моторного развития. У этих детей наблюдали симптоматическую эпилепсию (у 1 ребенка), бульбарные симптомы — поперхивание, гиперсаливация, гипомимия (у 2). У больных с более поздней манифестацией заболевания состояние здоровья было расценено как среднетяжелое; отмечены умеренное отставание в психоречевом развитии или легкая интеллектуальная недостаточность (у 2 больных), у 2 больных сибсов интеллект находился в пределах нормы. Тяжесть состояния определялась главным образом наличием атаксии (у 3 детей), дистонических атак (у 2). 1 ребенок страдал сенсоневральной тугоухостью. Значимых различий в биохимических показателях у детей с разными по степени тяжести формами заболевания не обнаружено. Вместе с тем криз метаболической декомпенсации наблюдали у ребенка № 4 с тяжелой формой митохондриальной энцефаломиопатии. Также следует отметить, что выраженность изменений по данным МРТ головного мозга не коррелировала со степенью тяжести болезни у детей с разными сроками дебюта митохондриальной энцефаломиопатии: в подгруппах, отмеченных выше, были дети как с вентрикуломегалией, так и с поражением базальных ганглиев.
Обращает на себя внимание нарушение течения внутриутробного периода развития всех детей, что очевидно указывает на пренатальное влияние дефицита пируватдегидрогеназы. Не исключено, что имеет место негативный фетальный эффект на организм женщины в случае наличия болезни у внутриутробного ребенка. Подобный неблагоприятный эффект характерен, например, для дефицита трифункционального белка (заболевание из группы нарушений митохондриального в-окисления жирных кислот).
Заключение. Дефицит ПДК — тяжелое орфанное заболевание, связанное с нарушением митохондриального биоэнергетического обмена. Постановка диагноза имеет значение для определения тактики лечения, облегчающего состояние детей. В то же время очевидно, что высокоэффективное лечение данного заболевания пока не разработано. Это обстоятельство обусловливает особую значимость медико-генетического консультирования и оказания медико-генетической помощи членам семьи в виде оценки риска рождения больного ребенка и проведения пренатальной диагностики в случае планирования беременности высокого генетического риска.
Николаева Е.А., Волгина С.Я., Халиуллина Ч.Д., Боченков С.В., Данцева М.А.
Вопросы современной педиатрии 2021 том 20, № 1
Метки: клинический опыт, научные исследования
04.03.2021