Склерозирующий холангит и воспалительные заболевания кишечника: что первично?
Сотрудники «Российского национального исследовательского медицинского университет им. Н.И. Пирогова» и «Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» подготовили обзор, посвященный – обсуждению фенотипа сочетания склерозирующего холангита и воспалительного заболевания кишечника. Представлены теории этиопатогенеза склерозирующего холангита при воспалительных заболеваниях кишечника, а также некоторые особенности фенотипа как смешанных, так и моногенных форм заболеваний.
Склерозирующий холангит – это одно из самых частых гепатологических внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника. Установлено, что примерно у 70% пациентов со склерозирующим холангитом имеется воспалительное заболевание кишечника, чаще всего язвенный колит. И наоборот, приблизительно у 5% пациентов с язвенным колитом диагностируется склерозирующий холангит. Стоит отметить, что число пациентов со склерозирующим холангитом, у которых имеется воспаление кишечника, в Японии и Сингапуре составляет 20–32% от всех пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, в то время как в Северной Америке и Европе достигает 60–80%.
В 1965 г. M.P. Smith и R.H. Loe впервые описали взаимосвязь между склерозирующим холангитом и воспалительными заболеваниями кишечника. С тех пор в исследованиях популяционных когорт и путем метаанализа были изучены точная распространенность и последствия склерозирующего холангита при воспалительном заболевании кишечника. Комбинация склерозирующий холангит–воспалительное заболевание кишечника описано как заболевание, характеризующееся повышенным риском развития колоректального рака и относительно спокойным течением колита. В нескольких исследованиях отмечается, что пациентам со склерозирующим холангитом и воспалительным заболеванием кишечника требуется меньше курсов глюкокортикоидов и госпитализаций, чем пациентам с изолированным воспалительным заболеванием кишечника.
Эпидемиология. На основе данных о населении из метаанализа 2017 г. распространенность воспалительных заболеваний кишечника в экономически развитых странах оценивается в 0,3%. Всемирная распространенность склерозирующего холангита в сочетании с воспалительным заболеванием кишечника определяется на уровне 0,024%, в то же время точная оценка остается неизвестной из-за различий диагностических критериев. Первичная заболеваемость склерозирующим холангитом варьирует от 0 до 1,3 на 100 тыс. жителей/год, а распространенность – от 0 до 16,2 на 100 тыс. жителей.
Имеются ограниченные данные о распространенности склерозирующего холангита в сочетании
с воспалительным заболеванием кишечника среди населения центральной и южной Европы. Согласно экстраполяции данных распространенность этого заболевания в Венгрии составляет 0,041%. Указывается, что распространенность воспалительных заболеваний кишечника ниже в южной Европе, особенно в Северо-Западной Греции. Показано, что риск развития склерозирующего холангита у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин.
Патогенез. В настоящее время в патогенезе склерозирующего холангита рассматривается несколько теорий.
Аутоантитела служат классическим биомаркером, связанным как со склерозирующим холангитом, так и с воспалительным заболеванием кишечника. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA) – один из таких маркеров, классически связанных с обоими указанными заболеваниями. Частота выявления этих аутоантител в сыворотке пациентов со склерозирующим холангитом в отсутствие воспалительного заболевания кишечника составляет 25–77%, при склерозирующем холангите в сочетании с воспалительным заболеванием кишечника – 23–88%. Мишенями pANCA при склерозирующем холангите служат как лактоферрин, так и тубулин-бета-изотоп 5, тогда как при язвенном колите мишенью служит ядерный гистон, что указывает на различную роль этого антитела в патогенезе обоих заболеваний. Была изучена высота экспрессии определенного изотипа подклассов иммуноглобулина G (IgG) pANCA при склерозирующем холангите и язвенном колите. S.R. Targan и соавт. обнаружили, что при склерозирующем холангите преобладают подтипы pANCA IgG1 и IgG3, в то время как F. Seibold и соавт. отметили, что при язвенном колите преобладает IgG1.Он не является уникальным для склерозирующего холангита и язвенного колита – он экспрессируется и при аутоиммунном гепатите. C. Roozendaal и соавт. обнаружили, что у пациентов со склерозирующим холангитом наличие pANCA было связано со снижением уровня сывороточного альбумина и увеличением активности щелочной фосфатазы; это наводит на мысль о более высокой активности заболевания. Дополнительные исследования демонстрируют более высокую частоту рецидивов у pANCA-положительных пациентов с язвенным колитом по сравнению с контрольной группой, что потенциально указывает на прогностическую роль этих аутоантител. Наличие pANCA при болезни Крона ассоциируется с клиническим фенотипом, напоминающим язвенный колит, и является прогностическим признаком тяжелого заболевания в 5-летний период после установления диагноза.
Генетические факторы. Генетические исследования выявили более 150 участков ДНК, представляющих интерес в локусах, ассоциирующихся с воспалительными заболеваниями кишечника, общих для язвенного колита и болезни Крона, в то время как в других исследованиях выявлено 9 локусов, связанных с развитием склерозирующего холангита.
Желчные кислоты. Изучен компонент взаимодействия желчных кислот и микробиома при воспалительных заболеваниях кишечника и показаны данные, свидетельствующие, что некоторые продукты желчных кислот, обнаруживающиеся у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в результате дисбаланса кишечной микробиоты, дают потенциальный провоспалительный эффект. Вторичные желчные кислоты считаются противовоспалительными по природе, так как в исследованиях in vitro показано, что они ингибируют высвобождение фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина (IL)-1B и IL-6 из макрофагов. Было обнаружено, что вторичные желчные кислоты, например литохолевая кислота, оказывают дозозависимый противовоспалительный эффект.
Установлено, что концентрация вторичных желчных кислот в кале была обратно пропорциональна активности воспалительных заболеваний кишечника: отмечены их высокие концентрации в кале в контрольной группе и низкие – у пациентов с активным воспалительным заболеванием кишечника.
Теория «самонаведения лимфоцитов». Теории, направленные на установление иммунологических связей между двумя заболеваниями, были предложены совсем недавно. Первая из этих гипотез предполагает, что лимфоциты слизистой оболочки кишечника активируются у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Клинически эта теория подтверждается наблюдением, показывающим, что склерозирующий холангит может развиваться после тотальной колэктомии у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника и что степень заболевания печени мало коррелирует с активностью воспалительного процесса в кишечнике. В этом семействе молекул адгезии наиболее широко признан продукт гена ITGB7 (бета-субъединица интегрина α4β7), также известный как молекула 1 патч-адгезии лимфоцитов островков Пейера. Моноклональное антитело α4β7 (ведолизумаб) было одобрено для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Было выдвинуто предположение, что, поскольку лимфоциты α4β7+ проникают в печень при склерозирующем холангите, моноклональное антитело для этой молекулы интегрина может потенциально оказывать противовоспалительное действие в печени. B. Christensen и соавт. обнаружили, что, хотя клиническая активность заболевания кишечника значительно снизилась после лечения ведолизумабом, к сожалению, биохимическая активность заболевания печени и показатель риска склерозирующего холангита по Майо значительно не изменились у пациентов со склерозирующим холангитом, сочетающимся с воспалительным заболеванием кишечника.
Модель «протекающей кишки». Хроническое воспаление в кишечнике вызывает повышенную проницаемость слизистой оболочки. Это делает его восприимчивым к транслокации бактерий и бактериальных продуктов, которые проникают в энтерогепатическую циркуляцию и приводят к воспалению печени. На моделях крыс показано, что посредством энтерогепатического кровообращения грамотрицательные и анаэробные бактериальные компоненты, такие как полисахариды пептидогликаны или хемотаксические пептиды вызывают поражение печени, напоминающее склерозирующий холангит.
Кишечный дисбиоз. Исследования, направленные на выявление расхождений между кишечным микробиомом, отметили увеличение родов Escherichia, Fusobacterium, Ruminococcus и Megaspera у пациентов со склерозирующим холангитом и воспалительным заболеванием кишечника. Эти же исследования показали также, что другие микроорганизмы, в том числе Prevotella, Roseburia, Dorea, Blautia и Bacterioides, были представлены меньшей популяцией. Установлено, что увеличение количества Veillonella было связано с более тяжелым течением склерозирующего холангита и чаще встречалось у пациентов, которые перенесли ортотопическую трансплантацию печени. Выявлено, что род Veillonella также вовлечен в патогенез таких фиброзных состояний, как цирроз и фиброз легких.
Склерозирующий холангит и язвенный колит. Среди всех пациентов, у которых склерозирующий холангит сочетался с воспалительным заболеванием кишечника, язвенный колит встречается приблизительно у 80%, болезнь Крона и недифференцированный колит – по 10%. Поэтому в большинстве исследований сравниваются клиническое течение и риск развития злокачественных новообразований при сочетании склерозирующего холангита с воспалительными заболеваниями кишечника и при изолированном язвенном колите. Клиническая картина и течение склерозирующего холангита в сочетании с воспалительным заболеванием кишечника варьируют. Колит в этом случае имеет тенденцию к более мягкому течению, характерно отсутствие эндоскопической активности у пациентов с гистологически активным колитом.
Аналогично холангит может протекать бессимптомно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. По этой причине современные рекомендации включают скрининговое обследование пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника для выявления склерозирующего холангита и требуют проведения функциональных проб печени ежегодно, независимо от наличия или отсутствия симптомов ее поражения. Важно отметить, что этот же интервал между скрининговыми обследованиями для оценки функции печени рекомендуется у пациентов с язвенным колитом, перенесших колэктомию, поскольку они по-прежнему подвержены повышенному риску развития склерозирующего холангита по сравнению с общей популяцией. Если обнаруживаются лабораторные изменения, характерные для холестатического поражения печени, то показано визуализирующие исследования – холангиография. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография предпочтительнее эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, так как имеет хорошую диагностическую точность и не связана с рисками, которые влечет за собой эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография.
Склерозирующий холангит и болезнь Крона. Фенотип склерозирующего холангита в сочетании с болезнью Крона значительно отличается от такового при классическом течении болезни Крона. В частности, изолированное вовлечение подвздошной кишки при склерозирующем холангите–болезни Крона встречается редко – в 2–5% случаев по сравнению с 30% при типичном течении болезни Крона. Таким образом, распространенность колита и илеоколита при склерозирующем холангите и болезни Крона выше, чем при изолированной болезни Крона.
Особенности склерозирующего холангита при воспалительных заболеваниях кишечника. Сочетание со склерозирующим холангитом придает специфику фенотипу воспалительного заболевания кишечника. Морфологическое исследование не выявило существенных различий по степени выраженности перидуктального фиброза, перидуктального воспаления, портального отека или фиброза у пациентов со склерозирующим холангитом и склерозирующим холангитом в сочетании с язвенным колитом. Клинически исходы склерозирующего холангита, включая выживаемость без трансплантата, частоту развития цирроза и смертность, достоверно не различаются у пациентов со склерозирующим холангитом с воспалительным заболеванием кишечника и без такового. В ряде исследований получены более высокие показатели заболеваемости и смертности вследствие патологии печени у пациентов со склерозирующим холангитом и язвенным колитом по сравнению с больными склерозирующим холангитом или склерозирующим холангитом с болезнью Крона.
Исследования взаимосвязи активности воспалительного заболевания кишечника и исходов склерозирующего холангита показали, что колэктомия, в частности, была вмешательством, которое влияло на активность заболевания печени. C. Nordenvall и соавт. [58] при обследовании более чем 200 пациентов обнаружили, что ранняя колэктомия, даже до установления диагноза склерозирующего холангита, была связана со снижением риска трансплантации печени и смертности. Кроме того, L. Lindström и соавт. обнаружили, что пациенты со склерозирующим холангитом в сочетании с воспалительным заболеванием кишечника, которым была проведена колэктомия до трансплантации печени, имели меньший риск рецидива склерозирующего холангита.
Заключение. Характеристики фенотипа склерозирующего холангита в сочетании с воспалительным заболеванием кишечника клинически значимы, поскольку помогают как в диагностике, так и в лечении пациентов. Склерозирующий холангит в сочетании с воспалительным заболеванием кишечника обычно ассоциируется с панколитом; эндоскопически визуализируемая активность воспалительных заболеваний кишечника значительно ниже, а клинические симптомы менее выражены. Существует повышенный риск развития злокачественных новообразований при сочетании склерозирующего холангита с воспалительным заболеванием кишечника. Клиницисты должны сохранять бдительность в отношении злокачественных новообразований у таких пациентов.
Источник: Склерозирующий холангит и воспалительные заболевания кишечника: что первично?
Никитин А.В., Волынец Г.В.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2021; 66:(1)
Метки: научные исследования
26.04.2021