Экстренная профилактика клещевого энцефалита у детей: ретроспективный анализ

Клещевой энцефалит (КЭ) — зоонозная, трансмиссивная инфекция, которая вызывается РНК-содержащим вирусом КЭ и передается человеку преимущественно при присасывании иксодовых клещей. Почти 1/2 манифестных случаев КЭ протекает с поражением структур ЦНС и может приводить к летальным исходам и необратимым неврологическим дефицитам. КЭ регистрируется на территории Евро-Азиатского континента, и случаи инфекции тесно взаимосвязаны с обитанием клещей-переносчиков, показателями их инфицированности вирусом, которая колеблется от 1 до 40% и более, контактами людей с природой, а также профилактическими мероприятиями. Российским ученым принадлежит приоритет в установлении этиологии, изучении эпидемиологии и в описании клинической картины этой инфекции на Дальнем Востоке в период 30–40-х гг. прошлого века. В настоящее время известно, что КЭ регистрируется во многих регионах РФ, а также более чем в 30 странах, включая Европу, Азию (в том числе Казахстан, Северо-Восточный Китай) и Японию. Заболеваемость КЭ на территории РФ имеет тенденцию к снижению с 2000 г., что связано с широким внедрением профилактических мероприятий, среди которых основным, безусловно, является вакцинация. В РФ зарегистрированы и многие годы применяются несколько российских и зарубежных вакцин, часть из которых разрешены у детей с 1 года. Вакцинация в РФ, как и в большинстве других стран, проводится по эпидемиологическим показаниям и на эндемичных территориях должны быть привиты до 95% населения, включая детей, начиная с 4 лет или младше согласно инструкции к применяемой вакцине. Отсутствие вакцинации, неполная или нарушенная схема вакцинации лиц, подвергшихся нападению инфицированных вирусом КЭ клещей, определяет необходимость применения мер экстренной профилактики: введение противоклещевого иммуноглобулина (ПКГ) в течение 96 ч после присасывания клеща или назначение препаратов с иммуномодулирующим и противовирусным действием. При этом выбор наиболее эффективного и безопасного для ребенка препарата остается по-прежнему спорной задачей, в том числе ввиду многолетней приверженности медработников к серопрофилактике.

В качестве альтернативной ПКГ схеме профилактики сотрудниками НИИ детских инфекций в 2003–2005 гг. впервые был применен препарат, представляющий собой технологически обработанные антитела к гамма интерферону (ТОАГИ) у детей, пострадавших от укусов клещей, и установлена его эффективность и безопасность. На основании полученных результатов авторы получили патент на изобретение. В настоящее время авторы имеют уже многолетний опыт применения ТОАГИ в профилактических целях у детей после присасывания клещей. С другой стороны, назначение ПКГ далеко не всегда оказывается результативным и в ряде случаев имеет место развитие тяжелой нейроинфекции после применения ПКГ с целью профилактики, что авторы решили освятить в данной работе.

Данные о том, что могут быть подвержены укусам клещей дети разного возраста, в том числе и до 1 года, но чаще от 7 до 14 лет подтверждают и другие авторы. В связи с чем особенно важно, чтобы именно к школьному возрасту или раньше дети были привиты от КЭ в эндемичных регионах. Однако среди невакцинированных по разным причинам детей свою актуальность сохраняет экстренная профилактика. ПКГ с целью экстренной профилактики применяется в РФ многие годы, тогда как в Европе, производимый ранее противоклещевой иммуноглобулин FSME-Bulin, который получали из крови доноров, иммунизированных западным штаммом вируса КЭ (Найдорф), в настоящее время не выпускается. Причиной отказа от производства ПКГ, который имел высокий титр содержания IgG к вирусу КЭ (1:640 — 1:2560 в РТГА) связано с отсутствием необходимости, так как 90–95% населения Австрии было вакцинировано. В Австрии, так же как и еще в нескольких Европейских странах (Чехия, Латвия), вакцинация против КЭ включена в национальный обязательный прививочный календарь. Также одной из причин отказа от производства австрийского ПКГ считается возможность утяжеления инфекционного процесса после его введения.

В РФ эффективность отечественного ПКГ в титре 1:80 — 1:160, который получают у доноров, иммунизированных вакциной, содержащей дальневосточный штамм вируса КЭ (штамм 205), колеблется от 70 до 98%, а в среднем составляет около 80%. Однако отношение к его использованию у специалистов остается неоднозначным. Так, при расчете критерия значимости введения ПКГ 2358 детям и 5135 взрослым не было выявлено профилактического эффекта по сравнению с группой контроля, включающую 27 242 ребенка и 144 621 взрослых, не получивших ПКГ. Проведенный анализ случаев заболевания КЭ у детей говорит, что чаще болеют лица, не получившие никакой профилактики. Однако эффективность ПКГ недостаточная, поскольку сохраняются риски развития не только бессимптомных (инаппарантных) и лихорадочных форм, но и тяжелых случаев нейроинфекции после его применения. Исследование крови методом ПЦР подтверждает возможность персистенции вируса КЭ даже через 6 месяцев после применения ПКГ с профилактической целью. Представленные авторами клинические примеры подтверждают вышесказанное.

Теоретическими предпосылками, объясняющими неэффективность ПКГ, могут быть следующие данные: 1) ПКГ не связывает вирус КЭ, попадающий в ЦНС периневральным путем, минуя системный кровоток; 2) введение чужеродных антител может угнетать синтез собственных антител; 3) IgG не проникает внутрь инфицированных клеток, а вирус КЭ является нейротропным и способен встраиваться в геном человека. Одним из важнейших причин отсутствия эффекта от профилактики является возможность периневрального распространения вируса после его репликации в кожи, непосредственно в нервную систему, что, как известно, может наблюдаться как совместно с гематогенной диссеминацией вируса, так и изолированно. Это свидетельствует также, что необходимо применение других препаратов, обеспечивающих защиту клеток нервной системы от инфицирования и блокирующих репликацию вируса. Имеются и ряд других характеристик ПКГ, которые ограничивают его применение как средства экстренной профилактики: 1) введение препарата проводится в течение 72–96 ч после присасывания клеща, что не позволяет охватить профилактическими мерами всех пострадавших; 2) применение ПКГ противопоказано пациентам с предшествующими аллергиче-скими реакциями на введение препаратов крови; 3) известно, что введение ПКГ может приводить к развитию различной по тяжести аллергических реакций вплоть до анафилактического шока. Кроме недостаточной эффективности и ограничений для использования имеются и другие опасения относительно безопасности его применения.

Так, ПКГ является препаратом, для производства которого используется кровь клинически здоровых доноров, которые обследуются на ряд инфекций: на поверхностный антиген вируса гепатита B, на антитела к вирусам гепатита C, ВИЧ-1, ВИЧ-2, на антитела к возбудителю сифилиса. Однако известно, что препараты крови могут быть причиной передачи некоторых представителей семейства Herpesviridae, парвовируса В19, вируса КЭ, бабезиоза и других инфекций, которые могут не иметь клинической манифестации у доноров, но способны персистировать многие годы в клетках крови, костного мозга и лимфоидной ткани.

Все это свидетельствует о том, что препарат крови — ПКГ при недостаточной профилактической эффективности имеет ограниченный контингент и сроки для назначения, а также является небезопасным с точки зрения передачи инфекций, передаваемых парентеральным путем. Безусловно, что на рубеже открытия КЭ, в условиях отсутствия других возможностей профилактики, применение ПКГ было целесообразным. В настоящее время в арсенале врачей имеются более эффективные и безопасные средства, относящиеся к группе иммуномодуляторов, с противовирусным действием, среди которых для профилактики КЭ используются следующие: ТОАГИ, йодантипирин, циклоферон, римантадин. В отличие от ПКГ, иммуномодуляторы с противовирусным действием стимулируют синтез собственных интерферонов клетками макроорганизма, препятствуют проникновению вируса внутрь клеток, блокируют репликацию вируса. Поскольку в патогенезе вирусных инфекций большое значение имеет развитие интерферонового дефицита, так как от скорости включения системы интерферона в процесс противовирусной защиты организма зависят течение и исход заболевания, а отсроченная или сниженная продукция эндогенных интерферонов может привести злокачественному острому развитию инфекционного процесса, а также к его затяжному течению и хронизации. Предполагают, что одной из причин развития тяжелой клещевой нейроинфекции может быть как врожденный дефицит синтеза интерферонов, так и приобретенный, в том числе в результате воздействия вируса КЭ на иммунную систему пострадавшего. Оценивая направленность иммунного ответа на основании синтеза цитокинов при вирусных энцефалитах разной этиологии, нами было показано, что Th1 клеточный иммунный ответ обеспечивает наиболее благоприятный прогноз течения, тогда как Th2 гуморальный сопряжен с затяжным и хроническим течением энцефалитов у детей.

Для профилактики КЭ у детей эффективным оказалось назначение ТОАГИ — отечественного противовирусного и иммуномодулирующего препарата, содержащего сверхмалые дозы антител к гамма-интерферону, технологически очищенные. Препарат выпускается в форме таблеток, содержащих 0,003 г и 10-15нг/г активной формы действующего вещества, обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, является смешанным индуктором Тh1 и Th2 типа иммунного ответа с преобладанием индукции Тh1, индуцирует образование эндогенных α и β, но, преимущественно, γ-интерферона, усиливает фагоцитарную активность макрофагов, натуральных киллеров и нейтрофилов; повышает продукцию антигенспецифических антител, снижает концентрацию вируса в пораженных тканях. ТОАГИ рекомендованы для профилактики и лечения ОРВИ, вызванных вирусами гриппа, парагриппа, простого герпеса 1–2 типа и другими герпесвирусами, энтеровирусами, респираторно-синтициальными, рота-, корона-, калиции аденовирусами. Преимуществом ТОАГИ является то, что он разрешен к использованию у детей с 1 месяца, не имеет побочных эффектов, а эффективность сверхмалых доз антител препарата идентична эффективности этих антител в терапевтических дозах. Впервые ТОАГИ были апробированы в НИИ детских инфекций у 82 детей. Настоящее исследование охватывает более продолжительный временной период и подтверждает эффективность ТОАГИ для профилактики КЭ у 354 детей. В отечественной литературе также имеются публикации, свидетельствующие об эффективности применения ТОАГИ пострадавшим от клещей. Так, в Республике Алтай назначение ТОАГИ детям и взрослым (всего 1165 человек) с 2013 г. обеспечило 100% профилактику.

Выводы

Таким образом, проведенное сравнительное ретроспективное исследования по оценке эффектиности различной тактики экстренной профилактики свидетельствует, что среди детей, пострадавших от клещей, инфицированных вирусом КЭ и получивших ПКГ, в 27,3% развивается инфекционный процесс, имеющей нередко необратимые последствия для ребенка. Применение ПКГ для лечения КЭ также часто остается безуспешным, о чем свидетельствует опыт авторов. Клинические примеры подтверждают необходимость отказа от применения ПКГ с профилактической целью у детей. Одновременное назначение ПКГ и ТОАГИ не имеет преимуществ по эффективности перед применением ТОАГИ без ПКГ, так как может пролонгировать виремию, а также несет риски заражения инфекциями, передающимися через препараты крови, обследование на которые согласно существующим рекомендательным документам среди доноров не проводится. ТОАГИ как лекарственный препарат комплексного действия может быть рекомендован для профилактики КЭ детям с 1 месяца, которые не вакцинированы или имеют неполный курс вакцинации, подверглись нападению клещей, как обследованных на наличие вируса, так и необследованных, поскольку применение данного препарата не только высокоэффективно, особенно в ранние сроки от момента покуса клеща, но и абсолютно безопасно.

Источник: Экстренная профилактика клещевого энцефалита у детей: ретроспективный анализ. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Пульман Н.Ф., Вильниц А.А., Скрипченко Е.Ю.

Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 1, С. 80-88

27.07.2022