Роль генетических факторов при задержке роста плода

В современной медицине все больше внимания уделяется проблемам, диагностируемым во время беременности, которые значительно повышают риск роста осложнений и неблагоприятных исходов беременности и родов, а также всей последующей жизни как новорожденного, так и матери. На сегодняшний день задержка внутриутробного роста плода является одной из таких актуальных проблем в акушерстве и перинатологии, а также педиатрии.

Согласно данным исследователей, в Российской Федерации ежегодный уровень рождаемости в среднем составляет порядка 1,2-1,5 миллионов детей. При этом примерно 60-150 тысяч детей рождается с задержкой внутриутробного роста, что составляет примерно 10-15%. Весьма важным компонентом в развитии задержки роста плода являются генетические факторы, определяющим течение патологии, ее характер и вероятность присоединения осложнений. Выявленные новые генетические маркеры, особенно пренатальные, позволят в будущем значительно повысить уровень диагностики данной патологии.

Задержка внутриутробного роста плода является весьма серьезной патологией ввиду того, что на фоне длительного страдания плода возможны выраженные нарушения в постнатальном периоде, связанные с адаптацией, снижением сопротивляемости организма, приводящими к выраженным отклонениям физического, соматического и нервно-психического развития в ранние и отдаленные периоды.

В соответствии с данными исследователей, задержка внутриутробного роста плода ассоциирована с развитием ряда заболеваний уже во взрослом возрасте: гормонально-метаболические, сердечно-сосудистые нарушения: артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа, ожирение, дисгормональные явления. В связи с данным фактом, исследователями подчеркивается важность всестороннего изучения данной патологии.

Генетические факторы в развитии задержки роста плода являются весьма важным компонентом, определяющим течение патологии, ее характер и вероятность присоединения осложнений.  В работах многих исследователей приведены основные генетические факторы, влияние которых связано с риском развития задержки роста. Подробно рассмотрены генетические детерминанты патологии. При рассмотрении генетических аномалий, связанных с этиологией задержки роста плода, выделяют наличие: хромосомных аномалий; субмикроскопических (мутаций нескольких генов) аномалий; мутаций или полиморфизма одного гена. В соответствии с данными исследователей, частота встречаемости данных аномалий значительно выше в случаях раннего начала и выраженных проявлений задержки роста плода.

Рассматривая хромосомные аномалии, следует отметить высокую частоту встречаемости данных изменений при задержке роста плода, составляющую порядка 19% случаев. Наиболее частая аномалия – триплоидия, ассоциируется ранним началом задержки роста плода (до 26 недель), в то время как трисомия-18 чаще встречается при позднем начале развития патологии (после 26 недель). В соответствии с данными исследователей подтверждается повышение риска хромосомных аномалий при раннем развитии патологии. В работе R. Peng и соавт., наоборот, подтверждена достоверная обратная корреляция показателей срока беременности при постановке диагноза и частоты хромосомных аномалий плода.

Среди генетических мутаций при задержке роста плода чаще всего рассматриваются мутации генов гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). В ходе исследований было установлено, что мутация гена гормона роста, а также его рецептора (GHRHR) ассоциируются с повышением частоты послеродовой задержки роста. Дефекты генов инсулиноподобного фактора роста-1 или его рецептора инсулиноподобного фактора роста-IR, связаны с более серьезными случаями пренатальной задержки роста плода.

Широкая экспрессия рецептора инсулиноподобного фактора роста I регистрируется многими типами клеток тканей плода, в том числе и в постнатальном периоде. Авторами сообщается об установлении нового типа миссенсмутации в домене L2 рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (R431L), что ассоциировано с задержкой постнатального и внутриутробного роста. Кроме того, установлены и изучены более 8 типов различных генетических мутаций гена инсулиноподобного фактора роста-IR при задержке роста плода. Актуальность вопроса изучения генетических мутаций обусловлена ролью обнаруженных мутаций в диагностике, в качестве пренатальных и постнатальных маркеров задержки роста плода

Наиболее изученными наследственными генетическими вариантами тромбофилии являются мутации гена (F5) фактора Лейдена, протромбина (G20210A) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (C677T). Наследственная тромбофилия матери связывается с задержкой роста плода многими исследователями.

В некоторых работах подтверждён факт ассоциации полиморфизма генов тромбофилии с существенным повышением частоты беременностей с осложнением в виде задержки роста плода. В то же время остается открытым ряд вопросов, связанных с широкой вариацией данных клинических исследований, демонстрирующих популяционную гетерогенность. Необходимо подчеркнуть, что мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) наиболее хорошо изучены, так как MTHFR является необходимым составляющим метаболизма фолиевой кислоты. Особое значение данного механизма связано именно с беременностью и влиянием на процессы поддержания баланса метионин/гомоциcтеин, а также системы антикоагуляции.

При рассмотрении механизмов развития акушерских осложнений необходимо отметить ряд особенностей. Так, до недавнего времени считалось, что тромбофилия в патогенезе акушерских осложнений была тесно связана с процессами, определяющими микротромбирование сосудов плацентарного и соответственно с нарушением маточно-плацентарного кровотока. На сегодняшний день установлены механизмы нетромботических эффектов тромбофилии при акушерских осложнениях. В частности, приводятся сведения о воздействии данных факторов при имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу.

Процессы имплантации, инвазии трофобласта и функционирование плаценты в целом являются сложным эндотелиально-гемостазиологическим взаимодействием, имеющим сложную аутокринно-паракринную регуляцию, с выраженными нарушениями на фоне тромботической тенденции и генетических дефектов свертывания. Данные изменения чаще всего связаны с дефицитом, таких факторов как протеин С, протеин S, антитромбин III, мутациями фактора V (Лейдена), мутациями протромбина, дефицитом гепарин-кофактора II, дефицитом протромбина, плазминогена, фактора XII, дисфибриногенемия, синдромом липких тромбоцитов и многими другими.

В соответствии с данными исследователей, практически 68% случаев беременности с задержкой роста плода связаны с наследственной тромбофилией. Данная категория пациенток характеризуется различной степенью выраженности изменений всех звеньев свертывающей системы крови: гиперагрегацией тромбоцитов, гиперкоагуляцией в плазменном звене, снижением активности антитромбина III и признаками активации внутрисосудистого свертывания. Таким образом, данные пациентки относятся к группе высокого риска акушерской и перинатальной патологии, связанной с тромботическими осложнениями.

Развитие задержки роста плода тесно связано с генетической экспрессией плацентарных генов гомеобокса (гомеотические гены). Гены гомеобокса представляют собой совокупность генов, являющихся основным фактором регуляции транскрипции и контроля эмбрионального развития. На сегодняшний день известны, семь основных экспрессируемых генов гомеобокса (HLX1, DLX3, MSX2, DLX4, ESX1L, GAX и TGIF-1). Идиопатическая задержка роста плода сопровождается снижением экспрессии генов ESX1L и HLX, результатом чего является сниженная пролиферация, миграция и инвазия. Кроме того, развитие данной патологии ассоциировано с повышением экспрессии генов гомеобокса TGIF-1, DLX3 и DLX4, что связывается с усиленной дифференцировкой и апоптозом. Следует отметить, что данная изменчивость экспрессии генов гомеобокса вторична, в сравнении с недостаточной экспрессией рецептора прогестерона, а также рецептора витамина D, являющихся генетическими маркерами задержки роста плода.

Исследователями подчеркивается весьма важная роль генетических полиморфизмов генов цитокинов, в частности, интерлейкином-10 (IL-10) и фактором некроза опухоли-α (TNF-α). Необходимо отметить, что цитокины обеспечивают адгезию и имплантацию эмбриона. Также цитокины связаны с образованием и ростом новых кровеносных сосудов. Развитие функциональной дисрегуляции, а также изменение регуляции цитокинов на местном и системном уровне связано со многими осложнениями, регистрируемыми во время беременности.

С задержкой роста плода связываются два промоторных полиморфизма гена фактора некроза опухоли-α: rs1800629 (G308A) и rs361525 (G238A). В относительно недавнем клиническом исследовании показана более высокая частота мутированного аллеля фактора некроза опухоли-α (-308A) у пациенток с задержкой роста плода.

В дополнение к пересиленным в таблице факторам необходимо также подчеркнуть перицентрическую инверсию хромосомы 6 вызывающую гаплонедостаточность гена CDK19, результатом чего является микроцефалия, задержка органного развития плода и умственная отсталость. Результатом делеции хромосомы 1p32-p31 и гетерозиготных генетических мутаций экзона 1 и экзона 5 гена ZMPSTE24 являются проявления асимметричной задержки роста плода. Недавно предложенной генетической детерминантой задержки роста плода является свободная внеклеточная ДНК. Так имеются сведения о повышении уровня свободной «эмбриональной» ДНК в материнской плазме, при задержке роста плода.

Также приводятся сведения о наличии эпигенетических механизмов при задержке роста плода. Эпигенетика представляет собой совокупность механизмов регуляции экспрессии генов. Импринтированные гены, экспрессируемые материнским или отцовским аллелем в потомстве, эпигенетически маркируются при гаметогенезе. Процесс мутации данных генов ассоциируется с наличием аномалий веса при рождении, включающий два основных синдрома: синдрома избыточного роста плода (Синдрома Беквита-Видемана) и Cиндрома Сильвер-Рассела. Синдром Сильвер-Рассела представлен гетерогенной мальформацией, в результате чего возникает задержка роста плода и постнатальная задержка роста. В 7-10% случаев встречается наличие материнской дисомии хромосомы 7, на фоне генетических и эпигенетических мутаций, влияющих на центры импринтинга хромосомы 11p15 у большинства (64 %) пациентов.

Наличие материнского экспрессируемого гена (импринтированного гена) длинной некодирующей РНК — H19 (OMIM: 103280) у человека связан с локусом p15.5 хромосомы 11. Данный кластер включает в себя ген инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF-2), с расстоянием 90 т.п.н. от гена H19. Экспрессия вышеперечисленных генов сильно значительно повышается в процессе эмбриогенеза и понижается после рождения, в то время как экспрессия H19 сохраняется в сердце и скелетных мышцах взрослого человека. Установлено участие H19 в процессах, обеспечивающих регуляцию пролиферацию и дифференцировку клеток. Кроме того, у данной РНК имеется несколько мишеней из импринтированных генов и способность подавления их экспрессии.

Основная мишень представлена инсулиноподобным фактором роста-2, влияние на который особенно выражена во время эмбрионального развития. В ходе исследования rs217727 (C2992T), наиболее распространенного полиморфизма гена H19, показано наличие значительных ассоциаций с размером при рождении. В то же время, влияние данного полиморфизма и других полиморфизмов этого гена при задержке роста плода не до конца изучено. Следует также подчеркнуть, связь задержки роста плода и некодирующих генов, особенно генов микроРНК. Основная роль генов микроРНК связана с регуляцией клеточного цикла, ангиогенеза и гормонов роста. Так, микроРНК-125b-5р, влияющая на эндотелий сосудов, и соответственно сосудистую сеть плаценты, связана с нарушением процессов, определяющих эндотелий-зависимую релаксацию, ангиогенез, пролиферацию эндотелиоцитов и других функций, включающих регуляцию адгезии и агрегацию тромбоцитов. Также приводятся данные, что у пациенток с задержкой роста плода регистрируется снижение экспрессии микроРНК-125b-5p (практически в 5 раз ниже), в сравнении с женщинами у которых отмечается физиологическая беременность.

Заключение

Таким образом, задержка роста плода представляет собой достаточно сложный патогенетический механизм, опосредованный последовательными реакциями. Генетическая составляющая данного вопроса представляет собой наиболее сложную и трудоемкую задачу. Выявление основных генетических составляющих задержки роста плода представляет весьма сложную задачу, целью которой является повышение диагностики и прогнозирования.

Актуальность дальнейшего изучения данного вопроса связана в первую очередь с тем, что на сегодняшний день ни одна из установленных генетических детерминант не считается достоверным критическими маркерами задержки роста плода, ввиду недостаточной изученности механизмов их действия. Также следует отметить исследование ограниченного количества генов, экспрессируемых плацентой, в то время как большинство генов в той или иной степени связаны с ростом плода.

Источник: Роль генетических факторов при задержке роста плода. Обзорная статья

Кунешко Н.Ф., Гаврикова Д.И., Голомазова В.А., Ким В.В.

Международный научно-исследовательский журнал № 5 (119), Часть 2, 2022

04.08.2022