Диагностика гипербилирубинемии у детей раннего возраста

В статье представлены клинико-анамнестические особенности у новорожденных и детей раннего возраста с синдромом «прямой» гипербилирубинемии для оптимизации диагностики и тактики ведения, а также клинический случай поздней диагностики атрезии желчных протоков с синдромом гипербилирубинемии.

Одним из ранних проявлений широкого спектра заболеваний гепатобилиарной системы в неонатологии и педиатрии является синдром гипербилирубинемии. В настоящее время этот синдром определяется как лабораторный феномен, при котором происходит повышение содержания прямого и/или непрямого билирубина в сыворотке крови, приводящий к желтушному окрашиванию кожи, слизистых и склер. В большинстве случаев желтуха носит физиологический характер, является «пограничным состоянием» и не требует лечения. Тем не менее необходимо помнить, что синдром гипербилирубинемии может явиться одним из ранних проявлений широкого спектра заболеваний гепатобилиарной системы, сопровождающихся холестазом. Недооценка динамики развития патологического процесса, запоздалое терапевтическое вмешательство могут привести к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. В этой связи наиболее значимой, требующей углубленного изучения стала проблема холестатической гипербилирубинемии, характеризующейся повышением конъюгированного (прямого) билирубина более 15% от уровня общего. Клиническая манифестация холестаза (желтушное окрашивание кожи, зуд, обесцвечивание кала) обусловлена накоплением в крови веществ, которые в нормальных условиях экскретируются в желчь конъюгированного (прямого) билирубина, желчных кислот, холестерина.

В неонатальном и раннем возрасте синдром холестаза требует исключения, в первую очередь внепеченочной атрезии желчных путей (для проведения портоэнтеростомии оптимально установить диагноз до 3-месячного возраста) и метаболических болезней, так как промедление приводит к быстрому развитию печеночной недостаточности, коагулопатии, сепсису и смерти. В более старшем возрасте требуется исключение врожденной гипоплазии внутрипеченочных желчных путей (синдром Алажилля и несиндромальной дуктулярной гипоплазии), болезни Кароли, нарушения экскреции желчных кислот — прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 1, 2, 3-го типов и различных метаболических болезней (альфа-1-антитрипсиновой недостаточности, галактоземии, тирозинемии 1-го типа, фруктоземии, других аминоацидопатий).

Материал и методы исследования

Проведен анализ 141 истории болезни детей в возрасте от 0 до 58 дней (средний возраст 13 (7) с синдромом гипербилирубинемии. Проводился анализ данных анамнеза жизни, в том числе особенности течения беременности у матерей пациентов, антропометрические данные при рождении детей, клинические проявления дебюта заболеваний и сроки их возникновения. Оценивали результаты дополнительных лабораторных и инструментальных исследований.

Пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу были включены 38 детей с «прямой» гипербилирубинемией. Группу сравнения составили 103 ребенка с «непрямой» гипербилирубинемией. Критерием прямой гипербилирубинемии являлось превышение уровня конъюгированного (прямого) билирубина более 15% от уровня общего.

Результаты

При анализе перинатального анамнеза выявлено, что в группе детей с прямо гипербилирубинемией (основная группа) патологическое течение беременности регистрировалось чаще, чем в группе детей с непрямой гипербилирубинемией (группа сравнения) и составило 86% случаев против 69%; p = 0,031. При этом наиболее частыми отклонениями в течении беременности у матерей в группе «прямых» гипербилирубинемий отмечались: анемия (44%), ОРВИ (26%), угроза прерывания (24%). Изучение антропометрических данных при рождении исследуемых детей не выявили значимых отклонений. В частности, показатели массы тела при рождении в группе детей с «прямой» гипербилирубинемией составили 3100 (340) г против 3180 (380) г, р = 0,084.

Основным клиническим синдромом у детей и в основной, и в группе сравнения явился кожный синдром в виде желтушного окрашивания кожи и склер. Выявлена разница сроков манифестации синдрома желтухи. В группе «непрямых» гипербилирубинемий желтуха отчетливо регистрировалась в первую неделю заболевания и составила 78 против 32% в группе «прямых» гипербилирубинемий; p = 0,024. К 2 месяцу жизни данное соотношение составило 18 против 28%, соответственно (p = 0,046). Кроме того, в основной группе в 11% случаев также были зарегистрированы эпизоды ахоличного стула. В группе «непрямой» гипербилирубинемии изменения цвета стула не отмечалось.

Наиболее специфическим лабораторным маркером холестаза является повышение уровня гамма-глютамилтранспептидазы (гамма-ГТ). Данный показатель чаще регистрировался в группе детей с «прямой» гипербилирубинемией (85 против 73% соответственно, p = 0,037). При этом медиана показателя гамма-ГТ составила 146 ЕД (55,5), в то время как в группе с «непрямой» гипербилирубинемией этот показатель соответствовал 89 ЕД (7,6), p = 0,028. Различий по уровню щелочной фосфатазы, печеночных маркеров цитолиза (АЛТ, АСТ) получено не было.

Ультразвуковое исследование является основным скрининговым методом диагностики патологии печени, ассоциированной с холестазом. Выявленные аномалии развития желчевыводящих путей при наличии определенных клинических проявлений позволяют на начальном этапе диагностики предположить более грубые изменения билиарного тракта и обусловливают необходимость для углубленного обследования ребенка. При этом особое внимание приобретает техническая сторона проведения исследования младенцам. Как известно, визуализация желчного пузыря и желчных протоков должна проводиться строго натощак для исключения сокращения желчного пузыря. Данное требование достаточно сложно осуществить для исследования грудных детей. В результате увеличивается риск исследования желчного пузыря в фазу сокращения, а значит, и возможного пропуска серьезной патологии со стороны гепатобилиарной системы.

В качестве иллюстрации приводится клиническое наблюдение. Девочка Э., 2 месяца, поступила в отделение патологии новорожденных с жалобами родителей на вялость, интенсивную желтуху, обесцвеченный кал.

Из анамнеза известно, что родители (мама — 21 год, папа — 27 лет) являются дальними родственниками: отец ребенка — двоюродный брат бабушки ребенка по материнской линии. От первой беременности мальчик 4 лет. Вторая беременность в 2018 г. закончилась выкидышем в 6 недель. Данная (3-я) беременность, протекала на фоне угрозы прерывания в 9, 12 недель, токсикоза первой половины, анемии, гестационного пиелонефрита в 25 недель. Роды в срок. Оценка по Апгар 8/9 баллов. Масса при рождении 3350 г, длина — 49 см. Оценка физического развития по шкале Intergrowth: нормальная длина и масса тела к гестационному возрасту. В первые сутки дважды отмечались эпизоды гипоглекимии: 2,47; 2,6 ммоль/л без коррекции. Выписана на 4 сутки жизни в удовлетворительном состоянии на грудном вскармливании, с 10 суток жизни смешанное вскармливание.

Из анамнеза заболевания: желтуха появилась со 2-х суток жизни, при этом ребенок в фототерапии не нуждался. С 5 суток жизни, со слов мамы, стул стал более светлым, а с 8 суток жизни приобрел ахоличный характер. В 1 месяц желтуха и стойкая ахолия по-прежнему сохранялись. Моча приобрела насыщенно-желтый цвет. При этом, со слов родителей, самочувствие девочки было не нарушено, аппетит сохранен, в массе за месяц прибавила 850 г. Геморрагического синдрома не отмечалось. По месту жительства, амбулаторно, в возрасте 18 дней и 1 месяца было выполнено копрологическое исследование. Обращало внимание бесцветный цвет и большое количество нейтрального жира. В возрасте 1 месяца было выполнено УЗ-исследование: печень обычных размеров, внутрипеченочные потоки не расширены. Холедох не расширен. Воротная вена 4 мм. Желчный пузырь 25мм * 2,5 мм с перегибом в дне содержимое однородное. Селезенка не увеличена. С предварительным диагнозом: желтуха, гепатит неуточненной этиологии в возрасте 1 месяца 28 дней девочка направлена в отделение патологии новорожденных.

При поступлении состояние расценено как тяжелое. Самочувствие не нарушено. Масса 5076 г; рост 57 см Аппетит сохранен, кормление усваивает. Интенсивная желтуха с зеленоватым оттенком. Печень +2,5 см из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Моча насыщенно-желтая, окрашивает пеленки, стул ахоличный.

По результатам дополнительных исследований у ребенка имели место клинические и лабораторные признаки холестаза. Дифференциальный диагноз проводился между синдромом Алажилля, билиарной атрезии, наследственными болезнями обмена веществ, а также заболеваниями с нарушением секреции желчных кислот.

Обращал внимание тот факт, что результаты УЗИ, проведенные амбулаторно и в первые сутки госпитализации, не выявляли изменений со стороны билиарного тракта. Но при этом данные исследования проводились не натощак (девочка находилась на режиме вскармливания по требованию). С целью более детального изучения состояния желчных путей было решено провести УЗ-исследование строго натощак, с выдержанным интервалом голода (6 ч).

Результаты исследования: печень: правая доля — толщина 60 мм, левая доля — толщина: 30 мм. Желчные протоки не расширены, холедох не расширен. Желчный пузырь: в виде тяжа 4 мм в диаметре, без содержимого в просвете. Селезенка: 70 * 18 мм, увеличена. Контуры ровные, четкие, структура однородная.

На основании анамнестических, клинических данных (синдром холестаза) результатов УЗ-исследования (визуализация желчного пузыря в виде тяжа) девочке был выставлен предположительный диагноз: билиарная атрезия. Ребенок был направлен в отделение хирургии ФГАУ НМИЦ здоровья детей МЗ РФ, где была проведена пункционная биопсия печени.

Результаты биопсии: биоптат длиной 2 см. Архитектоника нарушена. В срезе определяются широкие соединительнотканные септы, окружающие ложные дольки, центральная вена определяется в одном поле зрения. В соединительной ткани располагаются обильно пролиферирующие желчные протоки, протоки деформированы, с узким просветом, в некоторых протоках, расположенных по краю септ, определяются капли желчи. Протоки окружены воспалительными инфильтратами из нейтрофилов, единичные лимфациты, эозинофилы. Инфильтраты проникают в дольку. Гепатоциты различных размеров, встречаются немногочисленные гигантские многоядерные. Цитоплазма гепатоцитов мелкозернистая. Желчь определяется в синусоидах и гепатоцитах перипортальной зоны. При проведении ШИК-реакции неравномерное накопление ШИК-позитивного вещества в гепатоцитах, при обработке амилазой — в купферовских клетках — определяются гранулы амилаза негативного вещества. Коллаген первого типа не обнаружен, третьего типа — определяется в стенках сосудов, выражено фоновое свечение.

Заключение: холестатическое поражение печени. Индекс склероза по Десмет 4 балла (цирроз). Острый холангиолит. Морфологическая картина не противоречит диагнозу атрезия желчных протоков. Нельзя исключить склерозирующий холангит. Таким образом, ребенку Э. в возрасте 2,5 месяцев был установлен окончательный диагноз: синдром холестаза с высоким ГГТ. Атрезия желчных протоков.

С паллиативной целью пациентке Э. в возрасте 88 дней была проведена операция по Касаи. Диагноз после операции: атрезия желчных протоков. Но в связи с поздним проведением оперативного вмешательства возникли необратимые осложнения, связанные с прогрессирующим холангитом и портальной гипертензией. Таким образом, операция у данного ребенка была неэффективна. Несмотря на некоторое клиническое улучшение в раннем постоперационном периоде (улучшение общего самочувствия, осветление мочи, кратковременное окрашивание стула в коричневый цвет) в дальнейшем отмечалось прогрессирующее нарастание биохимических маркеров холестаза, цитолиза и геморрагического синдрома с исходом в билиарный цирроз. В возрасте 4 месяцев девочка погибла от полиорганной недостаточности в исходе билиарного цирроза.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует, что, несмотря на типичный клинический симптомокомплекс (наличие типичного синдрома желтухи, нарастающей со 2 недели жизни, постоянная ахолия стула в сочетании с биохимическими маркерами холестаза), диагноз заболевания был установлен достаточно поздно — в возрасте 2 месяцев. Именно для билиарной атрезии важным моментом, определяющим прогноз заболевания и жизни ребенка, является ранняя диагностика для своевременной хирургической коррекции (выполнение операции по Касаи: наложение портоэнтероанастамоза), как первого и важного этапа для трансплантации печени. Считается, что лучший результат оперативного лечения можно получить у ребенка до месячного возраста. К этому времени более вероятно, что изменения в структуре печени будут менее выраженными, а создание пути оттока желчи (операция Касаи) позволит приостановить процесс развития цирроза печени. К сожалению, данная операция ребенку выполнена в возрасте 88 дней, когда цирротический процесс печени принял необратимый характер.

Выводы

Синдром гипербилирубинемии у новорожденных и детей раннего возраста требует четкого диагностического подхода. «Прямая» гипербилирубинемия может явиться симптомом тяжелой патологии печени с неблагоприятным исходом. В дебюте у этих детей наиболее значимыми клиническими проявлениями явились: затяжная желтуха в неонатальном периоде и ахолия стула.

Сравнительный анализ результатов исследования показал, что отсроченная желтуха в неонатальном периоде, которая сопровождается ахолией стула, особенно у детей, родившихся от матерей с патологически протекавшей беременностью, являются значимыми в диагностике врожденных холестатических болезней и рассматриваются как первый шаг в алгоритме их дифференциальной диагностики.

Важнейшим маркером холестаза является ГГТ. Необходимо обратить внимание на проведение УЗИ гепатобилиарной системы: для четкой визуализации желчных путей исследование должно проводиться строго натощак. Это позволит вовремя установить причину гипербилирубинемии и определить дальнейшую лечебную тактику. Своевременное, в течение первого месяца жизни, выявление причины гипербилирубинемии имеет решающее значение, так как влечет за собой назначение соответствующей терапии, способствующей стабилизации процесса, улучшению состояния и качества жизни пациента.

Источник: Диагностика гипербилирубинемии у детей раннего возраста

Кисельникова О.В., Мозжухина Л.И., Панова Е.А., Tейф В.Ф., Кисельникова Э.А., Снигирев А.А.

Практическая медицина. 2022. Том. 20, № 2, С. 63-68

DOI: 10.32000/2072-1757-2022-2-63-68

Метки: научные исследования

05.08.2022